丹黃祛瘀膠囊中藥保護治療盆腔炎性疾病后遺癥臨床研究

商 威 張立新

(遼寧中醫藥大學附屬第二醫院,沈陽,110034)

丹黃祛瘀膠囊中藥保護治療盆腔炎性疾病后遺癥臨床研究

商 威 張立新

(遼寧中醫藥大學附屬第二醫院,沈陽,110034)

目的:評價丹黃祛瘀膠囊治療盆腔炎性疾病后遺癥的安全性及有效性,為中藥品種保護注冊申請提供依據。方法:采用隨機、陽性藥平行對照、雙盲單模擬、多中心臨床試驗方法。納入受試者424例,其中試驗組318例,對照組106例。試驗組口服丹黃祛瘀膠囊3粒+丹黃祛瘀膠囊模擬劑1粒,3次/d;對照組口服止痛化癥膠囊4粒,3次/d。用藥8周,4周訪視1次。綜合療效達到臨床痊愈的患者在用藥結束4周后隨訪。結果:主要癥狀消失率及綜合療效痊愈率及愈顯率均有統計學差異,試驗組優于對照組;中醫證候療效2組患者療效的痊愈率及愈顯率均有統計學差異,試驗組優于對照組;局部體征療效PPS級愈顯率試驗組優于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。結論:丹黃祛瘀膠囊治療治療盆腔炎性疾病后遺癥-中醫證屬氣虛血瘀、痰濕凝滯者安全有效,其有效性優效于止痛化癥膠囊。

丹黃祛瘀膠囊;盆腔炎性疾病后遺癥;臨床試驗

丹黃祛瘀膠囊由黨參、黃芪、白術、山藥、當歸、土茯苓、丹參、雞血藤、苦參、敗醬草、魚腥草、三棱、莪術、土鱉蟲、肉桂等多味中藥組成[1]。其功效為活血止痛,軟堅散結,用于治療氣虛血瘀,痰濕凝滯引起的盆腔炎性疾病后遺癥。被收載于國家藥品監督管理局《國家中成藥標準匯編》(中成藥地方標準上升國家標準部分)外科婦科分冊中。研究證實,丹黃祛瘀膠囊可抗炎鎮痛,改善免疫功能[2]。丹黃祛瘀膠囊由吉林龍鑫藥業有限公司生產,國家藥品食品監督管理局批準正式生產,國藥準字Z20026010。應用于市場多年,現為求中藥品種保護注冊申請提供依據,于2013年1月至2014年6月由遼寧中醫藥大學附屬第二醫院牽頭并通過遼寧中醫藥大學附屬第二醫院倫理委員會批準,總共六家醫院共同完成了丹黃祛瘀膠囊治療盆腔炎性疾病后遺癥的臨床研究,現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機、陽性藥平行對照、雙盲單模擬、多中心臨床試驗方法。隨機分配編碼由統計學專業人員在計算機上模擬產生,采用SAS統計軟件Proc Plan過程語句,給定種子數(seed)、區組長度(block),自動給出隨機數字表,將隨機編號分段發至各試驗中心,并配備相應的治療藥盒,研究者按受試者就診先后順序,選用序號相同的藥盒進行治療。試驗用藥隨機編碼為受試者唯一識別碼。每一份試驗用藥均備有一份相應藥物編碼的應急信件,隨藥品分發至各中心,應急信件的拆閱只有在受試者發生緊急情況時,而該緊急情況的處理必須依賴于了解試驗用藥的種類時,才可緊急破盲,所有應急信件在試驗結束后收回。研究藥物均有相應的藥物編號,并附有標簽,試驗藥和對照藥外包裝保持一致。藥品外包裝粘貼帶有藥物編號的標簽,標簽內容有批件號、藥物編號、藥物名稱、功能主治、服用方法、貯存條件、藥物供應單位,并標明“僅供臨床研究使用”字樣。根據雙盲試驗要求,每個藥物包裝上有統一格式的標簽,使模擬劑與原藥外觀一致,按照“公認有效、同類擇優”的原則,本試驗采用陽性藥品止痛化癥膠囊作為對照。選擇止痛化癥膠囊為陽性對照的原因有如下幾條:止痛化癥膠囊為已獲準上市且在市場上使用多年,其有效性和安全性肯定、明確;其適應證、作用機制與試驗藥物相似;其給藥途徑與試驗藥物相同,便于設盲。

本試驗依據《中藥品種保護指導原則》臨床試驗要求,試驗的樣本數應符合統計學要求,且試驗組患者數一般不少于300例,本次試驗按照3∶1設置組別,以400例作為該試驗樣本含量。考慮不超過20%的退出率,總的例數確定為480例,其中試驗組360例,對照組120例。通過選擇篩查實際入組受試者424例,隨機分配進入試驗組及對照組,其中試驗組入組318例,對照組入組106例。

1.2 診斷標準 衛生部“十一五”規劃教材全國高等學校教材供臨床醫學等專業用《婦產科學》第7版及2010年美國疾病控制中心盆腔炎治療指南的診斷標準。

1.3 納入標準 符合西醫之盆腔炎性疾病后遺癥診斷標準[3];符合中醫之痰濕凝滯、氣虛血瘀診斷標準;有性生活且年齡在18～50歲月經周期基本規律的女性;本人知情同意,自愿參加藥物臨床試驗。

1.4 排除標準 合并心、肝、腎等器官和系統原發性疾病者;合并各類陰道炎、黏膜下子宮肌瘤、大于3 cm的其他類型子宮肌瘤、繼發性痛經及其他疾病引起的相關癥狀者;合并有神經、精神系統疾病無法配合治療者;妊娠及哺乳期婦女,近6個月內有生育要求者;近3個月內參加過其他藥物臨床試驗、近1個月內應用過同類藥物者;對2種或以上物質過敏,考慮過敏體質者;根據研究者的判斷,不適合參加本試驗者。

1.5 脫落與剔除標準 對于中途退出試驗病例,如缺乏療效(病情惡化或出現并發癥)、違背試驗方案(包括依從性差)、失訪(包括患者自行退出試驗)、被申辦者中止等病例均按脫落處理;而對嚴重違反納、排病例標準、隨機化后未曾用藥等病例則予以剔除。

1.6 治療方法

1.6.1 試驗藥品及用法、用量 由于試驗藥與對照藥用量不一致,故試驗組加服模擬劑1粒,設計如下。對照組:口服止痛化癥膠囊(吉林龍鑫藥業有限公司提供,批號:121101、121201、121203)，4粒/次，3次/d。試驗組:口服丹黃祛瘀膠囊(吉林龍鑫藥業有限公司提供,批號:121101、121201、121203),3粒/次,3次/d;丹黃祛瘀膠囊模擬劑(吉林龍鑫藥業有限公司提供,批號:121101、121201、121203),1粒/次，3次/d。4周1個訪視點,連續用藥8周,用藥結束4周后隨訪(綜合療效為臨床痊愈者)。

1.6.2 試驗流程 本試驗共有4次訪視。按時間先后順序分別為篩選期/基線(-3～0 d,V1)、治療期1[給藥(28±2)d,V2]、治療期2[給藥(56±2)d,V3]、隨訪期(臨床痊愈患者隨訪,治療后[(84±2)d,V4]。

1.7 觀察指標

1.7.1 安全性評價指標 尿妊娠試驗(育齡期女性)、紅細胞沉降率;不良反應發生率;生命體征;血、尿及便常規、心電圖、肝功五項、腎功兩項,療前正常療后異常且有臨床意義者,應定期復查至隨訪終點。

1.7.2 療效指標 主要療效指標:主要癥狀消失率及綜合療效、中醫證候療效。次要療效指標:局部體征療效。

1.8 療效判定標準

1.8.1 主要癥狀消失率及綜合療效判定標準[3]

表1 主要癥狀消失率及綜合療效判定標準

1.8.2 中醫證候療效判定標準

表2 中醫證候療效判定標準

1.8.3 局部體征療效判定標準

表3 局部體征療效判定標準

注:表1、表2、表3中計算公式均采用尼莫地平法:療效百分數=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。有效率以“臨床痊愈”+“顯效”+“有效”計算。愈顯率以“臨床痊愈”+“顯效”計算

1.9 安全性分析 以描述性統計分析為主。列表描述與安全性有關的實驗室檢查,描述療前正常但療后異常或療前異常但療后異常加重的實驗室檢查及其與試驗藥物的關系,描述試驗期間所有不良事件的種類、嚴重程度及與試驗藥物的關系。并比較2組患者不良事件發生率。

1.10 統計學方法 統計采用SAS 9.2軟件進行分析。均采用雙側檢驗,以P<0.05為差異有統計學意義。有效性分析:考慮協變量和多中心效應,協方差分析用于計量資料,CMH卡方檢驗用于等級資料或計數資料。基礎值均衡性分析:針對病例入組時基本人口學特征、生命體征、療效相關指標等,以說明2組患者基礎情況是否可比。

2 結果

2.1 人口統計學基線比較 對年齡、民族、身高、體重、病程、治療史、過敏史、其他疾病這8個指標進行了組間比較,計算得P值均大于0.05,組間差異沒有統計學意義。見表4。

表4 人口學統計學基線比較

2.2 統計分析人群 全分析集(FAS):指盡可能接近意向性分析原則的理想的受試者集(包括所有隨機化入組,并至少接受一次治療的全部受試者)。符合方案集(PPS):所有符合試驗治療方案、依從性好、使用試驗藥物數量在80%～120%、完成CRF規定填寫內容的病例,主要變量可以測定,基線變量沒有缺失,沒有對試驗方案的重大違反。安全集(SS):所有隨機化后至少接受一次治療的受試者。經盲態數據核查會討論后本試驗共入組受試者424例,其中試驗組318例,對照組106例。試驗組317例、對照組105例進入FAS集;試驗組315例,對照組105例進入PPS集;試驗組317例,對照組105例進入SS集。

2.3 治療結果

2.3.1 主要療效

2.3.1.1 主要癥狀消失率及綜合療效 1)FAS結果:經基于中心分層的CMH卡方檢驗:2組患者的臨床痊愈率(11.67% VS 4.76%)差異有統計學意義(P=0.0315),臨床痊愈率之差為6.91%,差值的95%置信區間為1.52%～12.30%,下限大于零;2組患者的臨床愈顯率(56.78% VS 44.76%)差異有統計學意義(P=0.0105),臨床愈顯率差為12.02%,差值的95%置信區間為1.06%～22.98%,下限大于零;2組患者的臨床有效率(91.48% VS 87.62%)差異無統計學意義(P=0.2414)。2)PPS結果:經基于中心分層的CMH卡方檢驗:2組患者的臨床痊愈率(11.75% VS 4.76%)差異有統計學意義(P=0.0315),臨床痊愈率之差為6.98%,差值的95%置信區間為1.58%～12.39%,下限大于零;2組患者的臨床愈顯率(57.14% VS 44.76%)差異有統計學意義(P=0.0103),臨床愈顯率差為12.38%,差值的95%置信區間為1.41%～23.35%,下限大于零;2組患者的臨床有效率(91.43% VS 87.62%)差異無統計學意義(P=0.2495)。FAS集及PPS集分析均表明2組患者療效的痊愈率及愈顯率差異均有統計學意義,試驗組優于對照組,2組患者間總有效率差異無統計學意義。見表5。

表5 2組受試者主要癥狀消失率及綜合療效

2.3.1.2 中醫證候療效 FAS結果:經基于中心分層的CMH卡方檢驗:2組患者的臨床痊愈率(11.99% VS 4.76%)差異有統計學意義(P=0.0269),臨床痊愈率之差為7.23%,差值的95%置信區間為1.81%～12.65%,下限大于零;2組的臨床愈顯率(56.47% VS 44.76%)差異有統計學意義(P=0.0135),臨床愈顯率差為11.70%,差值的95%置信區間為0.74%～22.67%,下限大于零;2組患者的臨床有效率(91.48% VS 87.62%)差異無統計學意義(P=0.2414)。PPS結果:經基于中心分層的CMH卡方檢驗:2組患者的臨床痊愈率(12.06% VS 4.76%)差異有統計學意義(P=0.0267),臨床痊愈率之差為7.30%,差值的95%置信區間為1.87%～12.74%,下限大于零;2組患者的臨床愈顯率(56.83% VS 44.76%)差異有統計學意義(P=0.0132),臨床愈顯率差為12.06%,差值的95%置信區間為1.09%～23.04%,下限大于零;2組患者的臨床有效率(91.43% VS 87.62%)差異無統計學意義(P=0.2491)。FAS集及PPS集分析均表明2組患者療效的痊愈率及愈顯率均有統計學差異,試驗組優于對照組,2組間總有效率差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 中醫證候療效

2.3.2 次要療效 局部體征療效:1)FAS結果:經基于中心分層的CMH卡方檢驗:2組患者的臨床痊愈率(11.99% VS 6.67%)差異無統計學意義(P=0.1109),臨床痊愈率之差為5.32%,差值的95%置信區間為-0.64%～11.28%,下限小于零;2組患者的臨床愈顯率(61.20% VS 50.48%)差異無統計學意義(P=0.0515),臨床愈顯率差為10.72%,差值的95%置信區間為-0.24%～21.69%,下限大于零;2組患者的臨床有效率(92.43% VS 87.62%)差異無統計學意義(P=0.1237)。2)PPS結果:經基于中心分層的CMH卡方檢驗:2組患者的臨床痊愈率(12.06% VS 6.67%)差異無統計學意義(P=0.1101),臨床痊愈率之差為5.40%,差值的95%置信區間為-0.58%～11.37%,下限小于零;2組患者的臨床愈顯率(61.59% VS 50.48%)差異有統計學意義(P=0.0444),臨床愈顯率差為11.11%,差值的95%置信區間為0.14%～22.08%,下限大于零;2組患者的臨床有效率(92.38% VS 87.62%)差異無統計學意義(P=0.1377)。FAS集試驗組與對照組間痊愈率、愈顯率、有效率差異均無統計學意義;PPS集試驗組與對照組間痊愈率及有效率差異均無統計學意義,愈顯率試驗組優于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表7。

表7 局部體征療效

2.3.3 痊愈患者隨訪情況 本次臨床試驗中總共42例患者達到了痊愈,試驗結束后對綜合療效達到臨床痊愈的患者在用藥結束4周后進行了隨訪,其中完成隨訪37例,失訪5例。隨訪患者中結果顯示所有患者未出現明顯的復發現象。

2.3.4 安全性分析 通過對血、尿及便常規、心電圖、肝功5項、腎功兩項等安全性指標進行前后比較分析,丹黃祛瘀膠囊膠囊與止痛化癥膠囊膠囊差異無統計學意義(P>0.05)。安全分析集中總共出現不良事件5例,其中試驗組4例,對照組1例,試驗組與對照組不良事件發生率分別為為1.27%和0.95%,差異無統計學意義(P=0.799 5>0.05)。5例不良事件中無1例確認與試驗藥物相關,除1例可疑之外,其他4例均判斷為不相關。實驗中無嚴重不良事件發生。

3 討論

盆腔炎性疾病后遺癥是婦科的常見病、多發病,但同時亦是婦科頑癥,尤其在育齡期性生活活躍的女性中尤為突出。盆腔炎性疾病后遺癥不僅與感染炎性反應有關,而且與機體的免疫功能失調也密不可分[4]。常因治療不徹底導致其病情反復發作,復發率大約為25%[5]。盆腔炎性疾病后遺癥易引起機體盆腔結構發生改變,使內生殖器官與鄰近器官黏連、組織纖維化增生以及瘢痕形成等[6],導致子宮肌炎、盆腔腹膜炎、慢性子宮內膜炎、輸卵管卵巢炎等[7]。如不有效控制,最終可導致輸卵管阻塞,與不孕癥有很大的相關性[8]。臨床上常表現為慢性盆腔痛、不孕及輸卵管妊娠等,且遷延難愈,常給患者生活及工作造成嚴重的影響[9]。盆腔炎性疾病后遺癥還會對女性患者的性功能產生不良影響,不僅有利于患者自身健康,而且還不利于家庭和諧[10]。根據本病的發病特點及臨床癥狀,被列入中醫學的“婦人腹痛”“帶下病”“熱入血室”等范疇,也見于“癥瘕”“痛經”的論述中[11]。本病復發率高,治療周期長,應用抗生素或清熱解毒之中藥過久,患者免疫功能普遍低下,可表現出氣虛的證候,虛久致瘀。其病因主要有氣滯、瘀血、濕、虛四大類,其中以瘀血為主要病因[12]。盆腔瘀血,血流循環不暢,西藥抗生素治療療效不佳,而且不良反應較大,長期使用抗生素又易造成耐藥性和菌群失調[13]。現代藥理研究發現,丹參、土茯苓、魚腥草、敗醬草均具有較強的抗菌消炎作用,可避免長期應用抗生素帶來的不良反應[14]。活血化瘀類藥物亦可改善微循環,抑制結締組織增生、松解黏連,加速炎性反應吸收、組織修復與再生[15]。利濕化瘀類中藥可顯著提高大鼠血清SOD含量,調節紊亂的氧自由基而利于炎性反應的吸收和消除[16]。故丹黃祛瘀膠囊可促進炎性反應吸收,減輕水腫及組織張力,加快組織修復、促進瘢痕及黏連組織的消散和軟化。

本病遷延日久致虛實夾雜,證屬本虛標實[17]。丹黃祛瘀膠囊在治療中緊緊抓住“瘀”和“虛”2個特點,方中君藥為黨參、黃芪,取其大補宗氣,活血行氣之功。山藥、白術健脾益氣,扶助正氣以增強機體抵抗力。當歸為補血之良藥,既能補血又能活血,取其補血不留瘀,活血不傷正之功。有實驗表明,益氣活血法可啟動免疫應答,在整體層面調整機體免疫平衡機制,實現免疫保護反應[18]。沖任損傷是婦科病的主要病位,對于盆腔炎性疾病的治療,需祛邪兼并扶正,顧護沖任氣血[19]。“正氣存內,邪不可干”,祛邪不忘扶正,祛邪不傷正。同時濕熱之邪,易蘊阻于胞宮沖任之間,氣血阻滯不通。加入土茯苓等化濕、清熱之品,可燥其濕,化其熱,開其瘀,對于濕瘀纏綿有良效[20]。

全方配伍,功在益氣活血止痛、化濕開瘀并舉,攻補兼施,標本同治,諸癥自除。丹黃祛瘀膠囊治療盆腔炎性疾病后遺癥-中醫證屬氣虛血瘀、痰濕凝滯者安全有效,其有效性優效于止痛化癥膠囊。

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ClinicalResearchonDanhuangQuyuCapsuleintheTreatmentofSequeleaofPelvicInflammatoryDiseasefortheProtectionofChineseMateriaMedica

Shang Wei, Zhang Lixin

(TheSecondAffiliatedHospitalofLiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shenyang110034,China)

Objective:To evaluate the safety and effectiveness of Danhuang Quyu Capsule in treating sequelea of pelvic inflammatory disease and to provide clinical test evidence for protection, registration and application of corresponding Chinese materia medica species.MethodsRandom, positive drug paralleled control, double-blind & single, multicenter trials were designed and organized. The total subjects were 424 cases, including 318 cases of treatment group and 106 cases of control group. Patients in the treatment group were treated with 3 Danhuang Quyu Capsules and a simulation agent of Danhuang Quyu Capsule for oral-taking, 3 times per day. Patients in the control group were treated with 4 Zhitong Huazheng Capsules for 3 times per day. Patients in both groups

8-week treatment and were visited once a month. Patients who were cured were followed up 4 weeks after the trial.ResultsIt showed significant difference between the treatment group and the control group on main symptom disappearance rate, curative rate of comprehensive rate and effective rate, and the treatment group was superior to the control group. There was significant difference between the treatment group and the control group in TCM syndrome curative effect, including the curative rate and the effective improvement rate, and the treatment group was better than the control group. For local improvement, the PPS good improvement rate of treatment group was better than that of the control group, with statistically significant difference.ConclusionIt is safe and effective for Danhuang Quyu Capsule to treat sequelea of pelvic inflammatory disease of blood stasis due to qi deficiency syndrome and phlegm-dampness blocking collaterals syndrome. The clinical effect of Danhuang Quyu Capsule is superior to Zhitong Huazheng Capsule.

Danhuang Quyu Capsule; Sequelea of pelvic inflammatory disease; Clinical trial

國家“十二五”重大新藥創制項目(2012ZX09303-017)——中藥新藥臨床評價研究技術平臺;國家臨床重點專科建設項目經費資助;國家中醫藥管理局臨床中藥學重點學科;遼寧中醫藥大學杏林學者青藍工程

商威(1976.10—),女,碩士,副主任醫師,研究方向:中西醫結合婦科,E-mail:lnshangwei@163.com

R271.19

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.023

(2016-06-15收稿 責任編輯：王明)