紅斑狼瘡I號方聯合糖皮質激素治療系統性紅斑狼瘡的效果

董玉山 謝曉輝 王志文 王 義 杜晨光 丁培杰 徐丁潔 趙姣姣

(1 華北理工大學中醫學院，唐山，063100； 2 開灤集團(有限)責任公司唐家莊醫院預防保健科，唐山，063100； 3 華北理工大學附屬醫院中西醫結合風濕免疫科，唐山，063100； 4 唐山開灤總醫院馬家溝醫院內科，唐山，063100)

紅斑狼瘡I號方聯合糖皮質激素治療系統性紅斑狼瘡的效果

董玉山1謝曉輝2王志文3王 義4杜晨光 丁培杰 徐丁潔 趙姣姣

(1 華北理工大學中醫學院，唐山，063100； 2 開灤集團(有限)責任公司唐家莊醫院預防保健科，唐山，063100； 3 華北理工大學附屬醫院中西醫結合風濕免疫科，唐山，063100； 4 唐山開灤總醫院馬家溝醫院內科，唐山，063100)

目的：研究紅斑狼瘡I號方聯合糖皮質激素治療系統性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)的效果。方法：選取2014年1月至2016年12月華北理工大學附屬醫院收治的SLE患者86例，隨機分為觀察組和對照組，每組43例，均屬陰虛內熱型。對照組采用糖皮質激素治療，使用糖皮質激素無效者再予環磷酰胺治療，治療3個月。觀察組在對照組治療基礎上，加用自擬紅斑狼瘡I號方治療。觀察治療前，治療4、8、12周后2組患者SLEDAI評分、臨床療效、糖皮質激素和環磷酰胺用藥量及患者抑郁、焦慮情況。結果：治療后，觀察組總有效率為74.42%明顯高于對照組51.17%，差異有統計學意義(P<0.05)。2組治療前、治療4周、8周后SLEDAI評分均下降，但2組下降程度比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療12周后，觀察組下降程度明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組醋酸潑尼松日平均用量和環磷酰胺使用總量均顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組SDS和SAS評分均明顯下降，下降程度均較對照組顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。結論：紅斑狼瘡I號方聯合糖皮質激素治療SLE，臨床療效顯著，可顯著降低糖皮質激素和環磷酰胺的使用量，并可改善患者的抑郁、焦慮狀態，更有利于SLE患者病情控制。

系統性紅斑狼瘡；紅斑狼瘡I號方；糖皮質激素；臨床療效

系統性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)是多種因素導致的自身免疫性疾病，臨床表現繁雜，病情發展迅速，纏綿不愈，緩解期和急性發作期常交替出現，并累及多個系統和器官發生病變[1-2]，給患者生命和生活均帶來嚴重影響。臨床上多采用糖皮質激素和環磷酰胺進行治療，2者對癥狀的緩解和穩定病情起了重要作用，但長期大量應用環磷酰胺所造成的肝毒性和性腺損傷等不良反應，糖皮質激素導致的感染、血糖、血壓升高等不良反應，已成為SLE患者遠期死亡的罪魁禍首[3-6]。故臨床安全有效的中藥治療藥物亟需使用。前期對中醫藥防治SLE臨床用藥規律的數據挖掘研究，經我們科學篩選和合理配方，基于本虛標實的病理特點，以“瘀”為主體進行辨證，以活血化瘀為主，兼清熱補虛為法而立紅斑狼瘡I號方，臨床應用效果顯著，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2016年12月華北理工大學附屬醫院收治的SLE患者86例，隨機分為觀察組和對照組，每組43例。2組患者在性別、年齡、病程等基本資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 納入標準 1)符合美國風濕病學會(ACR)在1997年修訂的SLE分類標準中4項或以上者[7]；2)符合中醫關于陰虛內熱型系統性紅斑狼瘡診斷標準(《中藥新藥臨床研究指導原則》)[8]；3)SLEDAI積分5～14分；4)25～50歲；5)中醫證候評分≦40分者；6)簽署知情同意書者。

1.3 排除標準 1)存在非系統性紅斑狼瘡導致的各系統靶器官嚴重病變、精神病、腫瘤等疾病者；2)近1個月內合并使用糖皮質激素、環磷酰胺以外的其他免疫抑制劑者；3)按2003年ISN/RPS腎活檢病理分型標準為VI型或慢性腎病V期的患者；4)不耐受本研究用藥者；5)妊娠或哺乳期婦女。

1.4 治療方法 對照組以正規糖皮質激素治療。醋酸潑尼松片(山東魯抗醫藥集團賽特有限責任公司生產，國藥準字H20033023)初始量：初診者按SLEDAI積分判定。輕度0.5 mg/(kg·d)，中度1 mg/(kg·d)；已確診者繼續服用原用量。病情好轉2周后開始減量，日服用量>30 mg者，減5 mg/周，<30 mg者，減2.5 mg/周，直至維持量約5～15 mg/d，療程12周。單獨使用糖皮質激素無效者給予環磷酰胺(山西普德藥業有限公司，國藥準字H14023686，規格：0.2 g)400 mg，iv。每2周1次，連續治療12周，然后改為每4周1次，連續治療3個月。觀察組在上述對照組治療方案的基礎上再予紅斑狼瘡I號方，基本方：生地黃、防風、百合、青蒿各10 g；赤芍、丹參、黃芪各20 g。連續治療3個月。

1.5 觀察指標 觀察2組患者治療前后臨床癥狀、SLEDAI評分、抑郁(SDS)和焦慮(SAS)評分。

1.6 療效判定標準 臨床緩解：臨床癥狀和體征消失或基本消失，證侯積分減少95%及以上；顯效：臨床癥狀和體征改善，證侯積分減少70%及以上；有效：臨床癥狀和體征好轉，證侯積分減少30%及以上；無效：臨床癥狀和體征均無改善，甚至加重，證侯積分減少小于30%。SLEDAI評分：以2000年修訂的SLEDAI評分標準進行判定，0～4分為基本無活動；5～9分為輕度活動；10～14分為中度活動；15分及以上為重度活動。抑郁(SDS)和焦慮(SAS)評分判定：以漢密爾頓抑郁量表(HAMD)和漢密爾頓焦慮量表(HAMA)進行評定[9]。

2 結果

2.1 臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率為74.42%，對照組為51.17%，觀察組的臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2 2組治療前、治療4、8、12周后SLEDAI評分比較 2組治療前、治療8周后SLEDAI評分均明顯下降，但2組差異無統計學意義(P>0.05)；治療12周后，觀察組SLEDAI評分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表1 2組基本資料情況比較

注：與對照組比較，*P<0.05

表2 2組臨床療效比較[例(%)]

表3 2組治療前、治療4、8、12周后 SLEDAI評分比較

注：組內比較，*P<0.05，組間比較，△P<0.05

2.3 2組醋酸潑尼松日平均用量和環磷酰胺使用總量比較 觀察組醋酸潑尼松日平均用量和環磷酰胺使用總量均顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)?？梢娂t斑狼瘡I號方聯合糖皮質激素治療SLE，效果更顯著，可明顯降低醋酸潑尼松和環磷酰胺的用藥量。

表4 2組醋酸潑尼松日用量和環磷酰胺 使用總量比較

2.4 2組抑郁(SDS)和焦慮(SAS)情況比較 經治療后，觀察組SDS和SAS評分均明顯下降，下降程度均較對照組顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。

表5 2組抑郁(SDS)和焦慮(SAS)情況比較

注：組內比較，*P<0.05，組間比較，△P<0.05

3 討論

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種自身免疫性疾病，SLE患者體內自身抗原會明顯增加，T、B淋巴細胞發生異常，或被激活、或增殖，導致體內產生大量抗體，特別是抗非多肽抗體，如抗雙鏈DNA抗體，同時造成大量免疫復合物沉積，進而引發病變。目前發病機理不明，有研究表明該病與遺傳、感染、內分泌等因素相關，且呈逐年上升趨勢[10-11]。但無論任何誘發因素，SLE患者表現為B淋巴細胞、T淋巴細胞被活化，體內生成大量抗體和免疫復合物，導致皮膚、關節、腎臟等器官和組織發生病變?，F代醫學尚不能對其根治，只能控制和緩解病情。相關資料顯示，其10年存活率達84%[12]。

有研究顯示，系統性紅斑狼瘡患者外周血淋巴細胞亞群比例失調及功能異常，與SLE的發生與發展密切相關。其中外周血CD3+CD8+TS細胞高于正常值水平，CD3+CD4+Th細胞顯著減少，則Th/Ts比值降低，而CD3-CD19+B細胞水平顯著升高，CD3+CD4+Th細胞顯著下降，則表明SLE患者體內T細胞亞群、B細胞和NK細胞平衡失調[13]。故治療SLE應將調節外周血淋巴細胞亞群平衡為主要手段。補體系統具有溶病毒、溶細胞、溶菌等調節免疫功能，同時可清除免疫復合物和炎性反應遞質。SLE患者組織損傷多因免疫復合物型變態反應，因變態反應導致補體系統被激活，患者血清中補體含量顯著減少，造成免疫復合物和凋亡細胞清除減少，易誘發SLE[14]，則調節補體系統顯得同等重要。從中醫角度來看，系統性紅斑狼瘡無具體的病名，根據其臨床表現，可歸屬為“陰陽毒”“溫毒發斑”“痹病”“舊曬瘡”“蝶瘡流注”等范疇。SLE為正虛邪實之證，發病病機以先天不足、腎陰虧耗、陰血不足為本，毒、熱、瘀為標，其病理基礎以虛、熱、瘀為要。瘀熱既是SLE發病過程中的病理產物，又是變證叢生、加重、加快病情發展的病理因素，瘀熱病機是SLE的重要病機之一，瘀熱證貫穿SLE病程始終[15]。

紅斑狼瘡I號方以生地黃、赤芍、丹參、防風、百合、青蒿和黃芪7味藥材組成。具有活血化瘀、清熱補虛的作用。方中生地黃清熱涼血，養陰生津；入腎經滋陰降火、養陰津而泄伏熱，為方中君藥；對腎上腺皮質激素陰虛證有顯著影響，對細胞免疫功能的調節作用是雙向的，可明顯提高淋巴細胞DNA和蛋白質的合成，增強活IL-2的產生，同時可保護因使用免疫抑制劑和激素而免疫抑制的機體[16]；赤芍清熱涼血、活血化瘀，主治溫毒發斑；丹參活血祛瘀、養血安神、涼血，與赤芍合用，活血祛瘀，滋陰功著，亦為君藥。2者與生地黃配伍，活血祛瘀、清熱涼血、滋陰作用更強。防風祛風解表，勝濕止痛。百合養陰潤肺，清心安神，為方中臣藥。加強君藥滋陰、清熱止痛作用。青蒿清熱透邪，青蒿的提取物青蒿素可使低下的淋巴細胞轉換率升高，起到提高免疫力的作用[17]。黃芪益氣固表，利水消腫、托瘡生肌，可使細胞表面黏附分子高表達，使淋巴細胞與內皮細胞的黏附作用增強，從而增強免疫作用[18-19]，2者為方中佐使藥。諸藥合用，充分發揮活血祛瘀、滋陰清熱之功效。

糖皮質激素和環磷酰胺作為臨床治療SLE首選藥物，長期應用不良反應較嚴重，且研究顯示聯合應用可明顯降低患者的壽命，15%患者會在發病的5年內死亡[20]。研究表明中醫藥治療SLE效果顯著，可降低西藥用藥量，減少西藥的不良反應[21]。本研究以紅斑狼瘡I號方聯合糖皮質激素治療SLE，醋酸潑尼松和環磷酰胺的用藥量均顯著下降，與文獻研究一致。且紅斑狼瘡I號方與糖皮質激素聯合治療，可顯著提高治療效果和SLEDAI評分，說明其對SLE治療對證。同時，對患者抑郁和焦慮進行觀察，發現該方含有的藥味組成，可顯著改善患者的抑郁、焦慮狀態，在一定程度上，對疾病治療起到了輔助作用。

可見，SLE采用紅斑狼瘡I號方聯合糖皮質激素聯合治療，療效顯著，減少西藥的使用量，增加臨床應用安全性，充分體現了中醫藥臨床應用的優勢。

[1]陳薇薇,蘇曉,高龍,等.中藥組方調節陰虛內熱型系統性紅斑狼瘡Th1/Th2平衡的臨床研究[J].江蘇中醫藥,2014,46(4):30-32.

[2]劉歡.狼瘡性腎炎的臨床診斷與治療新進展[J].疑難病雜志,2013,12(11):898-901.

[3]張洪峰,肖衛國,侯平.白芍總苷治療系統性紅斑狼瘡的臨床研究[J].中國中西醫結合雜志,2011,4(31):476-479.

[4]田新瑋,游碧榮,陳昶,等.益氣利陰活血方聯合醋酸潑尼松治療系統性紅斑狼瘡58例[J].陜西中醫,2016,37(12):1628-1629.

[5]沈思鈺,朱培元.系統性紅斑狼瘡診斷標準的探討與分析[J].中國醫師雜志,2016,18(2):317-320.

[6]蘇曉,陳薇薇,楊旭鳴,等.復方生地合劑聯合西藥治療系統性紅斑狼瘡陰虛內熱型33例臨床觀察[J].中醫雜志,2015,56(14):1212-1215.

[7]栗占國,唐福林.凱利風濕病學[M].8版.北京:北京大學醫學出版社,2011:1341-1350.

[8]國家食品藥品監督管理局.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京:中國醫藥科技出版社,2002:112,115.

[9]栗占國.類風濕關節炎[M].北京:人民衛生出版社,2009:270.

[10]許化恒.外周血中Th17、Th1、IL-23及IFN-γ在老年系統性紅斑狼瘡患者中的表達及臨床意義[J].中國老年學雜志,2014,6(16):4553-4554.

[11]Shinsuke N,Hiroshi I.Overexpression of Epstein-Barr virus-induced gene 3 protein(EBI3)in MRL/lpr mice suppressestheir lupus nephritis by activating regulatory T cells[J].Autoimmunity,2013,46(7):446-454.

[12]趙浩,王丹,薛鸞,等.滋陰清熱法治療陰虛內熱型系統性紅斑狼瘡臨床療效觀察[J].四川中醫，2016,34(12):96-99.

[13]高弼虎,劉盼盼,于鐵,等.青蒿鱉甲湯治療陰虛內熱型系統性紅斑狼瘡療效及對Th1/Th2平衡的影響[J].現代中西醫結合雜志,2017,26(3):322-324.

[14]俞曉潔,潘立勇，陳永健.系統性紅斑狼瘡患者血清補體C3和C4水平及相關因素探討[J].中國衛生檢驗雜志,2010,20(10):2511-2513.

[15]朱震,張世勤,汪悅.從瘀熱論治系統性紅斑狼瘡[J].南京中醫藥大學學報,2015,31(6):501-504.

[16]崔瑛.地黃多糖藥理研究進展[J].中國自然醫學雜志,2000,2(3):186-188.

[17]舒貝,馬行一.青蒿素及其衍生物的免疫調節作用[J].中國中西醫結合腎病雜志,2005,8(3):92-94.

[18]劉印華,趙志強,李樹義,等.黃芪多糖對免疫功能影響的體內實驗研究[J].河北醫藥,2015,16(4)：213-215.

[19]黃志遠,黃家濤.黃芪多糖對氣虛小鼠免疫功能的作用研究[J].中國當代醫藥,2014,11(20):567-569.

[20]王喆.藥物的選擇對系統性紅斑狼瘡病情的影響[J].中國臨床藥理學雜志,2015,26(10):886-887.

[21]徐芳.環磷酰胺結合白芍總苷治療系統性紅斑狼瘡的臨床效果研究[J].陜西醫學雜志,2015，44(8):1081-1082.

EffectofLupusErythematosusIwithGlucocorticoidinTreatingSystemicLupusErythematosus

Dong Yushan1，Xie Xiaohui2，Wang Zhiwen3，Wang Yi4，Du Chenguang1，Ding Peijie1，Xu Dingjie1，Zhao Jiaojiao1

(1TCMCollegeofNorthChinaUniversityofScienceandTechnology，Tangshan063100，China; 2PreventiveHealthSection，KailuanGroup(Limited)LiabilityCorporationHospital，Tangshan063100，China; 3DepartmentofRheumatologyofCombinedTraditionalChineseandWesternMedicine，AffiliatedHospitalofNorthChinaUniversityofScienceandTechnology，Tangshan063100，China; 4InternalMedicineDepartment，TangshanGeneralHospitalofMajiagouKailuanHospital，Tangshan063100，China)

Objective:To study the effect of lupus erythematosus I with glucocorticoid in the treatment of systemic lupus erythematosus (SLE).MethodsA total of 86 patients with SLE of yin deficiency and internal heat pattern who were admitted and treated in Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology from January 2014 to December 2016 were selected and randomly divided into treatment group and control group，with 43 patients in each group.The patients of control group were treated by glucocorticoid therapy.The patients that glucocorticoid was invalid were treated by cyclophosphamide and the treatment continued for 3 months.Based on conventional treatment，the patients of treatment group were treated by lupus erythematosus I.The SLEDAI score，clinical curative effect，glucocorticoid，cyclophosphamide dose，the depression and anxiety of two groups were observed before treatment，after 4，8 and 12 weeks treatment.ResultsAfter treatment，the total effective rate of the patients in the treatment group was 74.42%，which was significantly higher than 51.17% of control group，and the difference was statistically significant (P=0.027).The SLEDAI score of two groups was decreased before treatment and after 4 weeks，8 weeks treatment，and without significant difference between two groups (P=0.066，0.053); After 12 weeks treatment，the treatment group was decreased significantly than that of the control group，and the difference was statistically significant (P=0.033).The prednisone acetate average dosage and cyclophosphamide dosage of treatment group were significantly lower than that of control group (P=0.024，0.009); SDS and SAS scores of treatment group were significantly decreased，and the degree of decline was more significant than that of the control group.And the difference was statistically significant (P=0.039，0.042).ConclusionCurative effect of lupus erythematosus I with glucocorticoid treatment of SLE is significant，which can significantly reduce the usage of glucocorticoid and cyclophosphamide and can improve the patient′s state of depression，anxiety.It is more conducive to control SLE patients.

Systemic lupus erythematosus; Lupus erythematosus I; Glucocorticoids; Clinical curative effect

河北省中醫藥管理局項目(2014184)；河北省中醫藥管理局項目(2015160)

董玉山(1965.07—)，男，研究生，中醫師，副主任，研究方向：中醫學，E-mail：bfir7375788@163.com

R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.10.024

(2017-03-23收稿 責任編輯：張文婷)