米曲菌胰酶片聯合馬來酸曲美布汀片治療功能性腹瀉的臨床療效

王丕勝，李 鋒

1. 新疆伊犁州奎屯醫院消化科，伊犁 833200 2. 復旦大學附屬中山醫院消化科，上海 200032

·短篇論著·

米曲菌胰酶片聯合馬來酸曲美布汀片治療功能性腹瀉的臨床療效

王丕勝1，李 鋒2*

1. 新疆伊犁州奎屯醫院消化科，伊犁 833200 2. 復旦大學附屬中山醫院消化科，上海 200032

目的評價米曲菌胰酶片聯合馬來酸曲美布汀片治療功能性腹瀉的療效和安全性。方法將復旦大學附屬中山醫院消化科門診功能性腹瀉患者隨機分為聯合用藥組和單藥治療組，聯合用藥組給予米曲菌胰酶片2片(餐中服用，3次/d)和馬來酸曲美布汀片1片(3次/d)，單藥治療組給予馬來酸曲美布汀片1片(3次/d)。治療4周后評估不同治療方案對功能性腹瀉的療效和安全性。結果經過4周的治療后，聯合用藥組的總有效率顯著優于單藥治療組(88.9%vs80.9%，P=0.01)，且聯合用藥組的治愈率和顯效率均明顯優于單藥治療組(29.6%vs14.9%， 51.9%vs31.9%，P<0.01)。停藥4周后，聯合用藥組腹瀉再發率明顯低于單藥治療組(4.3%vs18.4%，P=0.002)。2組未觀察到與研究方法和研究藥物相關的不良反應。結論米曲菌胰酶片可提高馬來酸曲美布汀片治療功能性腹瀉的效果，二者聯合可更有效治療功能性腹瀉。

功能性腹瀉；米曲菌胰酶片；馬來酸曲美布汀片

功能性腹瀉(functional diarrhea，FD)是一種常見的功能性胃腸病，主要表現為沒有解剖異常和生化異常的慢性或復發性腹瀉。根據羅馬Ⅲ診斷標準，FD被定義為腹瀉癥狀出現至少6個月，或近3個月內，超過3/4時間解松散、糊狀或者水樣便，不伴有腹痛[1]。一項在國內包括上海的5個城市開展的流行病學研究[2]發現，中國人群中FD的患病率約為1.54%，患者的生活質量明顯受到影響。迄今FD尚無特效的治愈手段，許多藥物包括馬來酸曲美布汀在一定程度上可以改善癥狀，但停藥后易復發。FD的病因和發病機制非常復雜，其中消化功能下降導致營養物質吸收障礙被認為是FD的致病因素之一[3]。米曲菌胰酶片(商品名：慷彼申，Combizym，Sankyo Pharma，Germany)為含有米曲菌酶和胰酶的口服雙層包膜復合消化酶制劑，可以明顯緩解消化不良的各種癥狀[4]。因此，本研究觀察米曲菌胰酶片聯合馬來酸曲美布汀片治療FD的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年2月至2015年2月在復旦大學附屬中山醫院消化科門診就診的慢性腹瀉患者。診斷標準：符合FD的羅馬Ⅲ診斷標準[1]。排除標準：(1)腸鏡檢查提示存在結腸癌、炎癥性腸病、缺血性腸病等器質性病變；(2)既往病史或血液學檢查提示患有糖尿病、甲狀腺功能亢進；(3)有明確的嚴重心肺功能不全，心功能Ⅲ級或以上；(4)有明確的肝功能嚴重損害，Child-Pugh分級B級或以上；(5)有明確的腎功能損害，血肌酐≥120 μmol/L；(6)有進展期的其他部位的惡性腫瘤或嚴重的消耗性疾病；(7)就診前2周內正在服用治療腹瀉的藥物，包括匹維溴銨、各種益生菌、蒙脫石散、中成藥或中藥湯劑等；(8)對米曲菌胰酶片或馬來酸曲美布汀片藥物成分過敏者。共101例患者完成療效觀察研究，其中米曲菌胰酶片聯合馬來酸曲美布汀片組54例，男32例、女22例；年齡21～68歲，平均(44.2 ± 11.1)歲。馬來酸曲美布汀片單藥治療組47例，男27例、女20例；年齡 25～67 歲，平均(45.3 ± 9.8)歲。

1.2 研究用藥 米曲菌胰酶片(商品名：慷彼申，大昌洋行有限公司)，成分包括米曲菌提取物24 mg(纖維酶70 FIP單位，蛋白酶10 FIP單位，淀粉酶170 FIP單位)、胰酶220 mg(脂肪酶7 400 EUR-PH單位，蛋白酶420 EUR-PH單位，淀粉酶7 000 EUR-PH單位)和賦形劑。馬來酸曲美布汀片(商品名：舒麗啟能，天津田邊制藥有限公司)，0.1 g/片。

1.3 研究方案 患者在就診時，根據患者的生活習慣給予基本的生活和飲食上指導，包括戒煙酒、避免熬夜、避免進食生冷食物和增加有氧運動(如慢跑、跳繩等)等。同時，患者根據隨機數字表分成2組，一組同時服用米曲菌胰酶片2片(餐中服用，3次/d)和馬來酸曲美布汀片1片(餐后服用，3次/d)，另一組單獨服用馬來酸曲美布汀片1片(餐后服用，3次/d)。

1.4 療效評估 治愈：腹瀉的癥狀消失；顯效：排便成形，排便次數減少，不因飲食及其他外界因素而發生改變；有效：排便成形，排便次數減少，但仍會因飲食及其他外界因素而發生改變；無效：排便的次數和糞便的形狀無任何緩解。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總病例數×100%。

1.5 隨訪情況 治療4周。隨后停藥，4周后再次隨訪患者的療效，統計研究藥物相關的不良反應。

1.6 統計學處理 采用SPSS 17.0統計進行數據分析，計數資料以頻數和百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。檢驗水準(α)為0.05。

2 結 果

2.1 患者的臨床療效 結果(表1)表明：治療4周后，米曲菌胰酶片聯合馬來酸曲美布汀片治療FD的總有效率顯著優于單用馬來酸曲美布汀片組(88.9%vs80.9%，P=0.01)。其中，聯合用藥組的治愈率和顯效率均明顯優于單藥治療組(29.6%vs14.9%，51.9%vs31.9%，P<0.01)。因此，聯合使用米曲菌胰酶片和馬來酸曲美布汀片明顯提高了FD的治療效果。

表1 米曲菌胰酶片聯合馬來酸曲美布汀片和單用馬來酸曲美布汀片治療FD的療效比較 n(%)

*P<0.05與單藥治療組相比

2.2 隨訪情況 在停藥4周后，對患者進行隨訪。其中聯合用藥組有3例(6.25%)患者失訪，2例為有效患者，1例為無效患者；單藥治療組1例(2.63%)患者失訪，為治療無效患者。在聯合用藥組，服藥有效的46例患者(2例失訪)中，2例在隨訪期間停藥后再次出現與服藥前相似程度的腹瀉癥狀，復發率為4.3%；而單藥治療組，服藥有效的38例患者中，7例再次出現與治療前相似程度的腹瀉癥狀，復發率為18.4%，兩組間差異有統計學意義(P=0.002)。

2.3 安全性 服藥過程中和停藥4周內，2組均未觀察到與研究方法和研究藥物相關的不良反應。

3 討 論

與慢性腹瀉相關的兩種主要的功能性腸病分別是腹瀉型腸易激綜合征(diarrhea-predominant irritable bowel syndrome, IBS-D)和FD[5]。根據羅馬Ⅲ標準，區分這兩種疾病的主要因素是IBS-D患者解松散或水樣便時伴有腹痛或腹部不適[1]。FD的診斷主要是排他性診斷，在診斷FD時必須與許多引起慢性腹瀉的器質性疾病相鑒別，排除潛在的病因。因此，在本研究中，慢性腹瀉患者入選時進行了相關的檢查，包括腸鏡與血液學檢查以排除與慢性腹瀉相關的器質性疾病，同時在病史詢問中，應注重與排便相關的腹痛或腹部不適病史的詢問，以排除IBS-D。

FD的發病機制復雜，包括生理因素(如小腸細菌過度生長)、心理因素(如應激和焦慮)、飲食因素(如消化功能下降導致的碳水化合物、脂肪吸收障礙)等[3]。治療的方法包括飲食和生活方式的干預、藥物治療和輔助治療，雖然這些方法中有許多方法已經在腸道易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)中研究，但是目前缺乏對FD進行的特異性研究[3]。馬來酸曲美布汀片是一種胃腸道運動節律調節劑，對消化道的運動具有興奮和抑制的雙向調節作用，可有效緩解不同類型IBS患者的多種臨床癥狀[6-7]。此外，國內有研究[8]發現馬來酸曲美布汀片可改善FD患者的癥狀。因此，本研究以馬來酸曲美布汀片作為對照治療FD患者，腹瀉癥狀緩解的總有效率可達到80.9%，這表明馬來酸曲美布汀片對于FD有一定的治療效果。但是本研究注意到，單獨使用馬來酸曲美布汀片來治療FD患者，治愈率僅14.9%，顯效率僅31.9%，34.1%的患者在服藥時雖然癥狀有所緩解，但療效受到飲食及其他外界因素而發生改變。這表明單獨服用馬來酸曲美布汀片，大部分患者僅能部分改善腹瀉的癥狀，而且在飲食或外界某些因素發生變化時，腹瀉的癥狀可重新出現，從而繼續影響患者的生活質量。

本研究所用的米曲菌胰酶片是包含高穩定活性的米曲菌酶和胰酶的多種酶復方制劑，在制作工藝上采用pH值敏感的復合包衣技術，確保胃酶和胰酶分別在胃和小腸準確定位釋放。外層胃溶衣在胃內溶解，迅速釋放出植物性酶——米曲菌酶，該酶具有超強的活性和穩定性，分解能力強，在胃內迅速釋放，發揮對蛋白質、淀粉和纖維素的分解作用；內層腸溶衣可保護核心的胰酶免受胃液破壞，保證胰酶在腸道釋放，并繼續發揮對食物的酶解作用[4]。在本研究中，聯合使用米曲菌胰酶片明顯提高了馬來酸曲美布汀片治療FD的效果，聯合用藥組中FD的治愈率和顯效率均明顯高于單藥治療組；更重要的是，在停止用藥的隨訪期間，與單獨服用馬來酸曲美布汀的患者相比，聯合服藥組患者再次出現與治療前相似腹瀉癥狀的發病率明顯降低，這表明聯合使用米曲菌胰酶片和馬來酸曲美布汀片來治療FD，可更有效地控制甚至治愈FD。本研究也進一步支持消化功能減退是FD發病的重要原因之一。

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Clinicalefficacyobservationoforyz-aspergillusenzymeandpancreatintabletcombinedwithtrimebutinemaleatetabletonfunctionaldiarrhea

WANG Pi-sheng1, LI Feng2*

1. Department of Gastroenterology, Kuitun Hospital, Yili 833200, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China 2. Department of Gastroenterology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Objective： To investigate the efficacy and safety of oryz-aspergillus enzyme and pancreatin tablet combined with trimebutine maleate tablet on functional diarrhea (FD).MethodsAccording to the Rome Ⅲ Diagnostic Criteria for FD, the patients were recruited from Zhongshan Hospital, affiliated to Fudan University, Shanghai, China. These patients were randomly divided into the combination therapy group and the monotherapy group. The patients in the combination group were prescribed with oryz-aspergillus enzyme and pancreatin tablet (2 pellets with a meal, three times a day) and trimebutine maleate tablet (1 pellet post-meal, three times a day) for 4 weeks, and the patients in the monotherapy group were prescribed with trimebutine maleate tablet (1 pellet post-meal, three times a day) for 4 weeks. The efficacy and safety of the drugs were evaluated.ResultsAfter 4 weeks, the overall efficacy rate of the combination therapy on FD was superior to that of the monotherapy (88.9%vs80.9%，P=0.01). Additionally, the cure rate and the significant efficiency rate of the combination therapy on FD were also both superior to that of the monotherapy (29.6%vs14.9% and 51.9%vs31.9%,P<0.01). After withdrew, the recurrence rate of diarrhea was significantly higher in the monotherapy group than in the combination group (4.3%vs18.4%，P=0.002). None of the patients reported the drug-related adverse effects during the study.ConclusionsThe oryz-aspergillus enzyme and pancreatin tablet can improve the effect of trimebutine maleate tablet on FD. FD can be effectively treated by the combination with these two drugs.

functional diarrhea; oryz-aspergillus enzyme and pancreatin tablet; trimebutine maleate tablet

2017-07-12接受日期2017-09-20

王丕勝，主任醫師. E-mail: wangyisheng_123@sohu.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990, E-mail: li.feng2@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170580

R 975+3

A

[本文編輯] 葉 婷， 曉 路