孟魯斯特鈉、沙美特羅替卡松聯合小劑量氨茶堿對成人咳嗽變異性哮喘患者血清TNF-α、TGF-β1和IgE水平的影響

徐翼，盛澤波

(常熟市第一人民醫院蘇州大學附屬常熟醫院呼吸內科，江蘇 常熟 215500)

孟魯斯特鈉、沙美特羅替卡松聯合小劑量氨茶堿對成人咳嗽變異性哮喘患者血清TNF-α、TGF-β1和IgE水平的影響

徐翼，盛澤波

(常熟市第一人民醫院蘇州大學附屬常熟醫院呼吸內科，江蘇 常熟 215500)

目的研究孟魯斯特鈉、沙美特羅替卡松聯合小劑量氨茶堿對成人咳嗽變異性哮喘患者血清腫瘤壞死因子(TNF-α)、轉化生長因子-β1(TGF-β1)和免疫球蛋白E(IgE)水平的影響。方法選取2015年8月至2016年12月常熟市第一人民醫院呼吸內科門診收治的成人咳嗽變異性哮喘患者92例，參照隨機數表法，按照1:1比例將納入患者隨機分為觀察組和對照組，每組46例。觀察組采用孟魯斯特鈉、沙美特羅替卡松聯合小劑量氨茶堿，7 d為一個療程，連續觀察4個療程；對照組采用沙美特羅替卡松聯合小劑量氨茶堿，用法及劑量、時間同觀察組。比較兩組患者治療前和治療結束時的咳嗽癥狀評分、APACHEⅡ評分以及血清TNF-α、TGF-β1和IgE水平變化及其相關性。結果治療結束后，觀察組和對照組患者的日間癥狀[(0.62±0.60)分vs(1.08±0.70)分]、夜間癥狀[(1.32±0.98)分vs(2.24±0.64)分]、APACHEⅡ評分[(12.40±3.10)分vs(23.10±5.62)分]、血清TNF-α [(0.51±0.11)ng/mL vs(0.89±0.24)ng/mL]、TGF-β1[(78.20±20.00)ng/mL vs(114.00±13.40)ng/mL]和 IgE[(149.00±12.50)IU/mL vs(244.00±33.00)IU/mL]水平比較，觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；APACHEⅡ評分、TNF-α、TGF-β1、IgE分別相互比較，呈顯著正相關性(P＜0.05)。結論孟魯司特鈉、沙美特羅替卡松聯合小劑量氨茶堿治療成人咳嗽變異性哮喘療效顯著，其能降低TNF-α、TGF-β1、IgE水平，且血清TNF-α、TGF-β1、IgE水平與成人咳嗽變異性哮喘病情具有一定相關性。

成人咳嗽變異性哮喘；孟魯斯特鈉；血清腫瘤壞死因子；轉化生長因子-β1；免疫球蛋白E

咳嗽變異性哮喘作為一種以慢性咳嗽為主要臨床表現或唯一癥狀的特殊類型哮喘，通常較少伴有喘息和呼吸困難，表現不典型、無明顯特異性，極易被誤診漏診而致病情遷延難愈[1]。研究表明咳嗽變異性哮喘發病機制與典型哮喘類似，具有氣道高反應性、神經機制和多種細胞參與的氣道慢性炎癥以及IgE介導的變態反應性特征，其程度相對典型哮喘程度較輕，但未采用規范化治療后，近30%成人咳嗽變異性哮喘患者可出現喘息與胸悶等不適而演變為典型哮喘，進而影響患者生活質量、增加患者負擔[2-3]。目前對于成人咳嗽變異性哮喘治療參考國內外咳嗽指南，按照哮喘進行診治而通常予以吸入性糖皮質激素，但其轉歸和效果備受爭議[4]。且單純關于成人咳嗽變異性哮喘藥物治療研究甚少、有關報道寥寥無幾，不利于此種特殊類型哮喘深入研究以及患者早日康復[5]。為進一步提高成人咳嗽變異性哮喘治療效果，明確成人咳嗽變異性哮喘發生、發展、轉歸機制，本文選取孟魯斯特鈉、沙美特羅替卡松聯合小劑量氨茶堿治療成人咳嗽變異性哮喘且觀察患者血清腫瘤壞死因子(TNF-α)、轉化生長因子-β1(TGF-β1)和免疫球蛋白E(IgE)水平變化，為成人咳嗽變異性哮喘規范化治療提供一定理論和臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年8月至2016年12月常熟市第一人民醫院呼吸內科收治的成人咳嗽變異性哮喘患者92例。納入標準：(1)符合中華醫學會呼吸病學分會《咳嗽的診斷與治療指南》(2009年)標準[6]；(2)首次診治且本研究前為采用糖皮質激素等有關藥物進行過類似治療；(3)年齡22～65歲；(4)病歷資料完善，依從性強；(5)患者同意，自愿參加。排除標準：(1)精神疾患、認知異常；(2)心肺肝腎功能障礙；(3)肺功能FEV1＜70%；(4)近兩周呼吸道感染、長期服用ACEI類藥物和妊娠期、哺乳期女性；(5)中途出現死亡、病情惡化等原因退出本研究。92例患者中男性67例，女性25例；年齡22～65歲；病程1～8年；FEV1 80%～105%，IgE 38～2 490 IU/mL。參照隨機數表法，將患者分為觀察組和對照組，每組46例，兩組患者的基線資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

表1 兩組患者基線資料比較(±s)

表1 兩組患者基線資料比較(±s)

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1.2 治療方法 觀察組患者采用孟魯斯特鈉、沙美特羅替卡松聯合小劑量氨茶堿治療。孟魯斯特鈉(生產廠家：杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字：J20070068，規格 0.1g/片)10 mg/次、1 次/d、口服；沙美特羅替卡松吸入劑(生產廠家：Glaxo Wellcome Production，批準文號：H20140165，規格50 μg:250 μg)1吸/次、2次/d，吸入后屏氣10～15 s后緩慢呼氣，清水漱口；氨茶堿(生產廠家：石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字：H13021033，規格0.1 g/片)0.1～0.2 g/次、3次/d，口服。7 d為一個療程，連續觀察4個療程。對照組采用沙美特羅替卡松聯合小劑量氨茶堿，用法及劑量、時間同觀察組。

1.3 觀察指標 觀察和記錄兩組患者治療前、治療結束咳嗽癥狀評分、APACHEⅡ評分以及血清TNF-α、TGF-β1和IgE水平變化。

1.4 咳嗽癥狀評分 參考《咳嗽的診斷與治療指南》(2009年)[6]，包括日間積分和夜間積分，按照6級分級法，0～6分，前者含有無咳嗽、1～2次短暫咳嗽、2次以上短暫咳嗽、頻繁咳嗽但不影響日常活動、頻繁咳嗽影響日常活動、嚴重咳嗽而無法日常活動，后者含有無咳嗽、僅于清醒或即將入睡咳嗽、咳嗽造成驚醒1次或早醒、咳嗽造成夜間頻繁驚醒、夜間大部分時間咳嗽、嚴重咳嗽而無法入睡。

1.5 APACHEⅡ評分 APACHEⅡ評分包括急性生理學評分(APS)、年齡評分、慢性健康狀況評分，總分71分，評分越高說明病情越重[7]。

1.6 血清TNF-α、TGF-β1和IgE水平檢測 抽取患者肘部靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，取上清液待檢測。TNF-α、TGF-β1和IgE檢測采用雙抗夾心-酶聯免疫吸附法(ELISA法)，檢測試劑由上海研生實業有限公司提供試劑盒，嚴格按照試劑盒說明書操作進行。

1.7 統計學方法 應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(x-±s)表示，組間兩兩比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，相關性分析采用配對資料的關聯分析，以Pearson列系數表示。檢驗水準α=0.05，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后的咳嗽癥狀評分和APACHEⅡ評分比較 兩組患者均無中途死亡、病情惡化等原因退出研究。治療后，觀察組和對照組患者日間癥狀、夜間癥狀和APACHEⅡ評分均低于本組治療前，且觀察組患者的日間癥狀、夜間癥狀、APACHEⅡ評分低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的咳嗽癥狀評分和APACHEⅡ評分比較(±s，分)

表2 兩組患者治療前后的咳嗽癥狀評分和APACHEⅡ評分比較(±s，分)

注：治療后觀察組的日間癥狀、夜間癥狀、APACHEⅡ評分與對照組比較，aP＜0.05。

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2.2 兩組患者治療前后的血清TNF-α、TGFF-β1和IgE水平比較 治療后，觀察組和對照組患者的血清TNF-α、TGFF-β1和IgE水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清TNF-α、TGF-β1和IgE水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血清TNF-α、TGF-β1和IgE水平比較(±s，分)

表3 兩組患者治療前后的血清TNF-α、TGF-β1和IgE水平比較(±s，分)

注：治療后觀察組的TNF-α、TGF-β1、IgE水平與對照組比較，aP＜0.05。

組別觀察組例數46對照組46時間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值TNF-α(ng/mL)1.40±0.31 0.51±0.11a 3.986 0.036 1.38±0.29 0.89±0.24 3.846 0.040 TGF-β1(ng/mL)153.20±43.00 78.20±20.00a 3.684 0.041 151.30±46.20 114.00±13.40 3.548 0.042 IgE(IU/mL)621.00±124.00 149.00±12.50a 4.521 0.030 618.00±119.00 244.00±33.00 3.980 0.037

2.3 APACHEⅡ評分與TNF-α、TGFF-β1、IgE的相關性 APACHEⅡ評分、TNF-α、TGFF-β1、IgE相互比較，均呈顯著正相關(P＜0.05)，見表4。

表4 APACHEⅡ評分與TNF-α、TGF-β1、IgE的相關性(r值)

3 討論

研究顯示哮喘發生與多種細胞因子密切相關，尤其激活的巨噬細胞和淋巴細胞分泌的TNF-α在哮喘發作中占據重要地位，能明顯促進其他多種細胞因子產生而引起機體一系列反應致機體損傷，通常被視為哮喘發作的始動因子及重要的內源炎癥性細胞因子[8]。調節性T細胞作為近年來被認為可以調控氣道炎癥的重要細胞，是哮喘發病機制研究的另一關鍵；而分泌免疫抑制因子的白介素-10和TGF-β1，能夠抑制效應T細胞，且作用于樹突細胞、氣道上皮細胞、氣道平滑肌細胞等而影響嗜酸性粒細胞產生及抗原特異性IgE類別轉換等。因此上述因子共同作用引起氣道上皮細胞脫落、促進氣道上皮損傷和氣道高反應形成，進而引起氣道痙攣、血管通透性增加及氣道粘膜水腫等，誘發或加重哮喘發作[9]。但關于成人咳嗽變異性哮喘發生發展中TNF-α、TGF-β1和IgE水平變化研究鮮有報道[10]，不利于疾病治療。

目前關于成人咳嗽變異性哮喘治療原則基本與典型哮喘一致，采用支氣管擴張劑、β受體興奮劑、茶堿類藥物及抗變態反應、穩定肥大細胞藥物等，其中β受體興奮劑較常規支氣管擴張劑更具安全可靠、作用持續時間長等優勢，尤其對組胺誘導支氣管收縮的拮抗作用尤為突出[11]，如沙美特羅能有效抑制組胺、白三烯、前列腺素等肥大細胞介質釋放，激活細胞內腺苷酸環化酶、增加CAMP濃度，長時間維持支氣管平滑肌舒張狀態；而氨茶堿屬于嘌呤受體阻滯劑，利于氣管平滑肌舒張、增加膈肌收縮力、改善呼吸功能等，所以被視為哮喘治療的常用藥物且效果得以公認[12]。近年來研究結果進一步表明，成人咳嗽變異性哮喘除存在氣道高反應等病理特征外，同時還存在炎癥反應，且炎癥反應貫穿成人咳嗽變異性哮喘整個病程，因此臨床治療不得不重視此種現象[13-14]。

本研究聯合孟魯斯特鈉、沙美特羅替卡松和小劑量氨茶堿治療成人咳嗽變異性哮喘且觀察治療期間血清TNF-α、TGF-β1和IgE水平變化，分析其治療效果及進一步明確TNF-α、TGF-β1和IgE水平變化在成人咳嗽變異性哮喘發生發展中的價值。結果表明孟魯斯特鈉、沙美特羅替卡松聯合小劑量氨茶堿能顯著改善成人咳嗽變異性哮喘患者日間癥狀、夜間癥狀、APACHEⅡ評分，差異有統計學意義(P＜0.05)，說明本方法治療成人咳嗽變異性哮喘效果顯著。且經過積極治療后血清TNF-α、TGF-β1和IgE水平下降明顯，差異有統計學意義(P＜0.05)，提示TNF-α、TGF-β1和IgE在成人咳嗽變異性哮喘發生發展中同樣具有重要價值，即隨著病情改善，上述指標水平明顯降低，也從側面印證TNF-α、TGF-β1和IgE水平與成人咳嗽變異性哮喘病情程度具有一定相關性，因此加強其水平監測有助于評價病情、指導臨床治療及判斷預后等。APACHEⅡ評分與TNF-α、TGF-β1、IgE相關性結果顯示APACHEⅡ評分與TNF-α、TGF-β1、IgE均呈顯著正相關性(P＜0.05)，更進一步印證TNF-α、TGF-β1、IgE與成人咳嗽變異性哮喘病情具有相關性。因為APACHEⅡ評分是一種非特異性ICU評分，通過該評分中的12項急性生理學指標評分、年齡指數、慢性健康指數(反映基礎健康、判斷機體抵抗力)，有助于準確、合理、有效評估、判斷病情及指導臨床，最大限度配置醫療資源，且被國內外廣大專家與臨床醫生認可[15]。

綜上所述，孟魯司特鈉、沙美特羅替卡松聯合小劑量氨茶堿治療成人咳嗽變異性哮喘療效顯著，能降低TNF-α、TGF-β1、IgE水平，且血清TNF-α、TGF-β1、IgE水平與成人咳嗽變異性哮喘病情具有一定相關性，為該病診療提供了參考依據。

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Effects of montelukast sodium and salmeterol in combination with low-dose aminophylline on serum levels of TNF-α,TGF-β1and IgE in patients with adult cough variant asthma.

XU Yi,SHENG Ze-bo.Department of
Respiratory Medicine,Changshu First People's Hospital,Changshou City Hospital Affiliated to Soochow University,Changshu 215500,Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo study the effects of montelukast sodium and salmeterol in combination with low dose aminophylline on serum tumor necrosis factor-α (TNF-α),transforming growth factor-β1(TGF-β1)and immunoglobulin E(IgE)in adult cough variant asthma patients.MethodsFrom December 2015 to December 2016,92 patients with adult cough variant asthma who admitted to Department of Respiratory Medicine of Changshu First People's Hospital were randomly divided into the observation group(n=46)and the control group(n=46)according to the ratio of 1:1.The mice in the observation group were treated with montelukast sodium and salmeterol in combination with low dose aminophylline.The control group was treated with salmeterol in combination with low dose aminophylline for 4 course of 7 days,and the dosage and time-length were the same as the observation group.The changes of cough symptom score,Acute Physiology and Chronic Health Enquiry(APACHEⅡ)score and serum TNF-α,TGF-β1and IgE levels were compared between the two groups before and after the treatment.ResultsAfter the treatment,the daytime symptom,nighttime symptom,APACHEⅡ score,TNF-α,TGF-β1,and IgE were respectively(0.62±0.60)points,(1.32±0.98)points,(12.40±3.10)points,(0.51±0.11)ng/mL,(78.20±20.00)ng/mL,and(149.00±12.50)IU/mL in the observation group versus(1.08±0.70)points,(2.24±0.64)points,(23.10±5.62)points,(0.81±0.24)ng/mL,(114.00±13.40)ng/mL,and(244.00±33.00)IU/mL in the control group(P＜0.05).APACHEⅡ score,TNF-α,TGF-β1and IgE were significantly correlated with each other(P＜0.05).ConclusionThe combination of montelukast sodium,salmeterol,and low dose aminophylline can significantly reduce the levels of TNF-α,TGF-β1and IgE in adult cough variant asthma,and there are certain relationship of the levels of TNF-α ,TGF-β1,IgE to adult cough variant asthma disease,which can provide a reference for the diagnosis and treatment of the disease.

Adult cough variant asthma;Montelukast sodium;Tumor necrosis factor-α (TNF-α);Transforming growth factor-β1(TGF-β1);Immunoglobulin E(IgE)

R562.2+5

A

1003—6350（2017）20—3272—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.20.002

常熟市科技局基金資助項目(編號：CS201320)

盛澤波。E-mail：13962392331@163.com

2017-05-1)