綠色合成苯并吡喃并四氫噻吩衍生物

丁晨浩，謝建武

（浙江師范大學化學與生命科學學院，浙江 金華321004）

綠色合成苯并吡喃并四氫噻吩衍生物

丁晨浩，謝建武

（浙江師范大學化學與生命科學學院，浙江 金華321004）

以2-苯基-3-硝基-2H-苯并吡喃和2,5-二羥基-1,4-二噻烷為原料，在乙醇中，無催化劑條件下，加熱回流，通過sulfa-Michael/aldol串聯反應，提供了一條簡單高效、原子經濟性高的方法合成苯并吡喃并四氫噻吩衍生物。該無催化劑綠色合成方法以高收率得到了一系列苯并吡喃并四氫噻吩衍生物。

2,5-二羥基-1,4-二噻烷；無催化劑；綠色合成；苯并吡喃并四氫噻吩衍生物

噻吩雜環是有機合成中引人注目的目標分子，其結構廣泛存在于天然產物中,并且表現出高度的生物活性，因此常被應用于藥物[1]、農藥[2]、染料[3]等非天然化合物的合成中，例如含有手性噻吩環結構的Salacinol[4-5]是印度傳統醫學中記載的一種有效的天然α-葡萄糖苷酶抑制劑；Biotin[6]作為一種水溶性維生素B，在脂肪酸合成，支鏈氨基酸分解代謝和糖質新生中，都起到了重要的作用。正是噻吩環的這些應用，其合成方法也得到了廣泛的研究[7-10]。目前，合成噻吩環的方法眾多，但這些方法基本都是基于有機堿或金屬催化劑催化反應，而且大部分反應溶劑均為二氯甲烷。本文提供了一種綠色合成四氫噻吩稠環化合物的方法，該方法具有以下優點：無催化劑，溶劑綠色環保，反應時間短且收率高。

1 實驗部分

1．1 藥品儀器說明

本文所使用試劑均為CP或AR級。TLC監測使用薄層硅膠板GF254。分離提純產物使用硅膠（200～300目），洗脫劑使用石油醚和乙酸乙酯以不同比例配合。NMR的測定使用德國Broker DRX-600MHz（四甲基硅烷為內標，DMSO-d6作為溶劑）；熔點測定使用熔點儀（YRT-3）。

1.2 苯并吡喃并四氫噻吩衍生物的合成

2-芳基-3-硝基-2H-苯并吡喃2a（0.2 mmol）與2，5-二羥基-1，4-二噻烷3（0.1 mmol）置于1 mL無水乙醇中，加熱回流2 h。反應結束后，將體系旋干，柱層析分離產物得到白色固體4a。

4a：白色固體，產率85%,m.p.188.0℃～190.1℃。1H NMR（600 MHz,DMSO） δ 7.49～7.44（m,3H）,7.44～7.39（m,2H）,7.32（dd,J=7.7,1.3 Hz,1H）,7.26～7.21（m,1H）,7.06～7.04（m,1H）,6.98（d,J=8.1 Hz,1H）,6.46（d,J=5.2 Hz,1H）,5.71（s,1H）,5.36（s,1H）,4.50（t,J=4.0 Hz,1H）,3.75（dd,J=12.0,3.8 Hz,1H）,2.95（d,J=11.9 Hz,1H）;13C NMR（151 MHz,DMSO） δ 152.6,134.8,129.9,129.6,128.9,128.5,127.8,122.9,122.8,117.3,98.6,76.0,75.5,43.1,35.0。

4b：淡黃色固體，產率76%,m.p.204.1℃～205.0℃。1H NMR（600 MHz,DMSO）δ 7.49～7.43（m,4H）,7.39（dd,J=6.6,2.9 Hz,2H）,7.28（dd,J=8.7,2.6 Hz,1H）,7.01（d,J=8.7 Hz,1H）,6.46（d,J=5.1 Hz,1H）,5.71（s,1H）,5.35（s,1H）,4.49（t,J=4.2 Hz,1H）,3.74（dd,J=12.0,3.8 Hz,1H）,2.95（d,J=11.8 Hz,1H）;13C NMR（151 MHz,DMSO） δ 151.4,134.4,129.7,129.3,128.8,128.6,127.7,126.3,125.0,119.2,98.2,75.9,75.6,42.7,35.0。

4c：淡黃色固體，產率80%,m.p.209.8℃～210.5℃。1H NMR（600 MHz,DMSO）δ 7.57（d,J=2.3 Hz,1H）,7.46（dd,J=5.1,1.6 Hz,3H）,7.41（d,J=2.4 Hz,1H）,7.39（dd,J=6.5,3.0 Hz,2H）,6.96（d,J=8.7 Hz,1H）,6.47（d,J=5.0 Hz,1H）,5.70（s,1H）,5.35（s,1H）,4.48（t,J=4.2 Hz,1H）,3.74（dd,J=12.0,3.8 Hz,1H）,2.95（d,J=12.0 Hz,1H）;13C NMR（151 MHz,DMSO） δ 151.9,134.4,132.1,131.7,129.8,128.6,127.7,125.5,119.6,114.0,98.2,75.9,75.6,42.7,35.0。

4d：白色固體，產率61%,m.p.170.3℃～171.5℃。1H NMR（600 MHz,DMSO） δ 7.49～7.44（m,3H）,7.43～7.38（m,2H）,7.22（d,J=8.6 Hz,1H）,6.64（dd,J=8.5,2.5 Hz,1H）,6.56（d,J=2.5 Hz,1H）,6.42（d,J=5.2 Hz,1H）,5.69（s,1H）,5.30（s,1H）,4.48（t,J=4.3 Hz,1H）,3.76～3.71（m,4H）,2.93（d,J=11.9 Hz,1H）;13C NMR（151 MHz,DMSO） δ 159.8,153.5,134.8,130.4,129.6,128.5,127.8,114.8,109.7,102.2,98.5,76.0,75.6,55.8,42.9,34.9。

4e：白色固體，產率85%,m.p.175.4℃～176.8℃。1H NMR（600 MHz,DMSO）δ 7.57～7.54（m,1H）,7.51（t,J=7.8 Hz,1H）,7.43（d,J=1.6 Hz,1H）,7.39（d,J=7.7 Hz,1H）,7.32（dd,J=7.6,1.4 Hz,1H）,7.26～7.22（m,1H）,7.07～7.04（m,1H）,7.00（d,J=7.6 Hz,1H）,6.48（d,J=5.1 Hz,1H）,5.75（s,1H）,5.35（s,1H）,4.49（t,J=4.0 Hz,1H）,3.77（dd,J=12.1,3.8 Hz,1H）,2.95（d,J=11.9 Hz,1H）;13C NMR（151 MHz,DMSO）δ 152.3,137.3,133.3,130.5,129.9,129.7,128.9,127.4,126.7,123.0,122.7,117.3,98.7,76.0,74.6,43.0,34.9。

4f：白色固體，產率83%,m.p.164.1℃～165.3℃。1H NMR（600 MHz,DMSO） δ 7.57～7.51（m,2H）,7.46～7.39（m,2H）,7.32（dd,J=7.7,1.5 Hz,1H）,7.26～7.21（m,1H）,7.0～7.04（m,1H）,6.98（d,J=8.2 Hz,1H）,6.45（d,J=4.9 Hz,1H）,5.75（s,1H）,5.33（s,1H）,4.46（t,J=4.0 Hz,1H）,3.74（dd,J=12.0,3.8 Hz,1H）,2.94（d,J=12.0 Hz,1H）;13C NMR（151 MHz,DMSO）δ 152.4,134.3,133.8,129.9,129.7,128.9,128.6,122.9,122.8,117.3,98.6,76.0,74.7,42.9,34.9。

4g：白色固體，產率88%,m.p.198.5℃～199.8℃。1H NMR（600 MHz,DMSO）δ 7.70～7.67（m,1H）,7.55（s,1H）,7.45～7.42（m,2H）,7.32（dd,J=7.7,1.4 Hz,1H）,7.27～7.22（m,1H）,7.07～7.04（m,1H）,7.00（d,J=8.2 Hz,1H）,6.46（d,J=4.8 Hz,1H）,5.74（s,1H）,5.34（s,1H）,4.48（t,J=4.1 Hz,1H）,3.76（dd,J=12.0,3.8 Hz,1H）,2.94（d,J=11.9 Hz,1H）;13C NMR（151 MHz,DMSO）δ 152.3,137.5,132.6,130.7,130.2,129.9,128.9,127.1,123.90,122.7,121.8,117.3,98.7,76.0,74.5,42.9,34.9。

4h：白色固體，產率84%,m.p.163.9℃～1 65.0℃。1H NMR（600 MHz,DMSO）δ 7.67（d,J=8.5 Hz,2H）,7.36（d,J=8.5 Hz,2H）,7.32（dd,J=7.7,1.4 Hz,1H）,7.25～7.21（m,1H）,7.06～7.03（m,1H）,6.97（d,J=7.4 Hz,1H）,6.46（d,J=5.1 Hz,1H）,5.73（s,1H）,5.33（s,1H）,4.46（t,J=4.0 Hz,1H）,3.73（dd,J=12.0,3.8 Hz,1H）,2.93（d,J=11.9 Hz,1H）;13C NMR（151 MHz,DMSO）δ 152.3,134.2,131.5,130.0,129.9,128.9,123.0,122.9,122.7,117.3,98.6,76.0,74.8,43.0,34.9。

4j：淡黃色固體，產率72%,m.p.180.6℃～181.5℃。1H NMR（600 MHz,DMSO）δ 7.32～7.21（m,6H）,7.05～7.02（m,1H）,6.96（d,J=8.1 Hz,1H）,6.40（s,1H）,5.65（s,1H）,5.32（s,1H）,4.47（t,J=4.1 Hz,1H）,3.72（dd,J=12.0,3.8 Hz,1H）,2.93（d,J=11.9 Hz,1H）,2.36（s,3H）;13C NMR（151 MHz,DMSO）δ 152.6,139.1,131.8,129.9,129.1,128.8,127.7,123.0,122.7,117.3,98.6,76.0,75.4,43.1,34.9,21.3。

4k：淡黃色固體，產率70%,m.p.134.1℃～135.6℃。1H NMR（600 MHz,DMSO）δ 7.47～7.43（m,1H）,7.31（dd,J=7.7,1.3 Hz,1H）,7.24～7.20（m,1H）,7.19～7.14（m,2H）,7.07～7.02（m,2H）,6.93（d,J=8.1 Hz,1H）,6.38（d,J=5.3 Hz,1H）,5.99（s,1H）,5.35（s,1H）,4.42（t,J=4.5 Hz,1H）,3.87（s,3H）,3.67（dd,J=11.6,4.2 Hz,1H）,2.89（d,J=11.5 Hz,1H）;13C NMR（151 MHz,DMSO） δ 156.3,152.6,130.9,129.7,128.8,128.7,122.8,122.6,120.9,117.2,111.4,99.7,76.1,69.4,56.0,43.5,34.9。

4l：淡黃色固體，產率67%,m.p.150.6℃～151.5℃。1H NMR（600 MHz,DMSO）δ 7.38（t,J=8.0 Hz,1H）,7.31（dd,J=7.7,1.4 Hz,1H）,7.26～7.21（m,1H）,7.05～7.03（m,2H）,7.00～6.95（m,2H）,6.93（d,J=1.9 Hz,1H）,6.41（d,J=5.2 Hz,1H）,5.65（s,1H）,5.31（s,1H）,4.51（t,J=4.0 Hz,1H）,3.79（s,3H）,3.74（dd,J=12.0,3.8 Hz,1H）,2.93（d,J=11.8 Hz,1H）;13C NMR（151 MHz,DMSO） δ 159.4,152.5,136.2,129.8,129.7,128.9,122.9,122.8,120.0,117.3,114.7,113.8,98.5,76.0,75.3,55.7,43.1,34.9。

4m：淡黃色固體，產率68%,m.p.156.8℃～157.9℃。1H NMR（600 MHz,DMSO）δ 7.30（dd,J=11.1,5.0 Hz,3H）,7.24～7.20（m,1H）,7.04（dd,J=7.5,1.0 Hz,1H）,7.01（dd,J=8.3,4.9 Hz,2H）,6.95（d,J=8.1 Hz,1H）,6.38（d,J=5.1 Hz,1H）,5.62（s,1H）,5.30（s,1H）,4.43（t,J=4.0 Hz,1H）,3.81（s,3H）,3.70（dd,J=11.9,3.8 Hz,1H）,2.91（d,J=11.8 Hz,1H）;13C NMR（151 MHz,DMSO） δ 160.3,152.7,129.9,129.1,128.8,126.5,122.9,122.7,117.3,113.9,98.6,76.0,75.3,55.7,43.1,34.9。

2 結果和討論

苯并吡喃并四氫噻吩衍生物溶劑及溫度篩選見表1。

表1 苯并吡喃并四氫噻吩衍生物溶劑及溫度篩選

首先，我們對該反應的溶劑進行了篩選。在室溫無堿條件下，該反應在極性溶劑乙醇和乙腈中都生成了痕量的4a，但在非極性溶劑二氯甲烷和甲苯中沒有發生任何轉化。我們猜測乙醇作為質子型溶劑，可以解離出活潑質子，進而提高了苯并吡喃硝基烯烴的親電性，故促進了反應的進行。而在水相中，由于底物的溶解性能極差，反應沒有檢測到理想產物4a。因此，我們選擇了極性質子型溶劑乙醇作為該反應的最佳溶劑進行進一步的研究。當反應在乙醇中升高至回流溫度反應2 h，該反應便可分離提純得到85%產率的4a，于是，我們確定該反應的最優反應條件：無催化劑，乙醇加熱回流2 h。

苯并吡喃并四氫噻吩衍生物底物拓展見表2。

表2 苯并吡喃并四氫噻吩衍生物底物拓展

在確定了最佳反應條件后，我們通過改變R1和Ar2基團來研究該反應對2-芳基-3-硝基-2H-苯并吡喃2a的適用性。經研究發現3與不同的苯并吡喃硝基烯烴反應時，取代基性質和位置對該反應都有一定的影響。當Ar2基團為Ph，改變R1基團為吸電子基團-Cl和-Br時，對該反應產率并沒有產生太大的影響，都可以取得高的產率。但是當改變R1為供電子基團-OMe時，該反應的產率明顯下降，只有達到61%。當R1為H，改變Ar2基團，相同取代基無論是鄰位、間位還是對位對該反應產率的影響都是極小的。但Ar2取代基的性質對該反應收率影響較大，吸電子基團-Cl，-Br的產率優于供電子基團-Me，-OMe，但反應整體都可以達到中等以上收率。

3 結論

本文報道了苯并吡喃并四氫噻吩的綠色合成方法。該方法以乙醇作為溶劑，無堿條件下，2-苯基-3-硝基-2H-苯并吡喃和2,5-二羥基-1,4-二噻烷加熱回流，通過sulfa-Michael/aldol串聯反應，得到了一系列高產率苯并吡喃并四氫噻吩衍生物。該方法操作簡單，條件溫和，原子經濟性高，完全符合綠色有機合成的要求，為合成多官能團四氫噻吩稠環化合物提供了一條新的途徑。

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Green Synthesis of Benzopyrano tetrahydrothiophene Derivatives

DING Chen-hao,XIE Jian-wu
（College of Chemistry and Life Science,Zhejiang Normal University,Jinhua，Zhejiang 321004,China）

A simple,highly efficient and atom economical green protocol has been developed for the catalyst-free synthesis of benzopyrano tetrahydrothiophene derivatives by sulfa-Michael/aldol reaction in EtOH at reflux temperature.This catalyst-free green approach provided a series of the addition products in high yields.

1,4-dithiane-2,5-diol;catalyst-free;green synthesis;benzopyrano tetrahydrothiophene derivatives

1006-4184（2017）10-0027-04

2017-05-14

丁晨浩（1991-），男，浙江紹興人，碩士，研究方向：不對稱合成。E-mail：373659576@qq.com。