硼替佐米聯(lián)合R—EPOCH方案在老年復(fù)發(fā)或難治套細(xì)胞淋巴瘤中的臨床觀察

周倩

【摘要】 目的：觀察硼替佐米聯(lián)合R-EPOCH化療作為復(fù)發(fā)或難治性老年套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）治療方案的效果觀察。方法：4例復(fù)發(fā)或難治性老年套細(xì)胞淋巴瘤患者，采用硼替佐米聯(lián)合R-EPOCH化療作為治療方案，包括硼替佐米（1.3 mg/m2，第1、4、8、11天，1個(gè)療程），利妥昔單抗（375 mg/m2，第0天靜滴），依托泊苷（VP-16）50 mg/m2，第1～4天，多柔比星（ADM）10 mg/m2，長(zhǎng)春新堿（VCR）0.4 mg/m2，第1～4天。環(huán)磷酰胺（CTX）750 mg/m2，第5天。潑尼松60 mg/m2，2次/d，口服。觀察患者療效、不良反應(yīng)。結(jié)果：4例患者各接受2個(gè)周期該聯(lián)合治療方案，4例均獲得完全緩解（CR）。主要不良反應(yīng)有骨髓抑制伴輕微感染、周圍神經(jīng)性毒性、胃腸道反應(yīng)，但均可耐受。結(jié)論：硼替佐米聯(lián)合R-EPOCH化療治療方案有較好的治療效果及較高的安全性，筆者認(rèn)為該聯(lián)合化療可以作為治療老年復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤安全有效的治療方案之一，并值得進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究。

【關(guān)鍵詞】 硼替佐米； R-EPOCH方案； 老年患者； 套細(xì)胞淋巴瘤； 聯(lián)合化療

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.23.009 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2017）23-0019-02

Clinical Observation of Effect of Bortezomib Combined with R-EPOCH on Elderly Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma/ZHOU Qian.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（23）：19-20

【Abstract】 Objective：To observe the efficacy and safety of Bortezomib combined with R-EPOCH chemotherapy for elderly patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma（MCL）.Method：4 elderly patients with relapsed or refractory MCL were analysed retrospectively.The patients treated with Bortezomib-REPOCH chemotherapy including Bortezomib（1.3 mg/m2，intravenous injection for 3-5 seconds，days 1，4，8，11，21，for one course of treatment），Rituximab（375 mg/m2，day 0），VP-16（50 mg/m2，days 1-4），Roxorubicine（10 mg/m2，days 1-5），Vincristine（0.4 mg/m2，days 1-4），Cyclophosphamide（750 mg/m2，day 5） and Prednisone（60 mg/m2，bid）.The curative effect and adverse reaction were observed.Result：Four elderly patients achieved complete remission（CR）.Myelosuppression and infections，peripheral nerve toxicity and digestive reaction were the major adverse reaction，but all of them could tolerate.Conclusion：The Bortezomib combined R-EPOCH chemotherapy possesses good efficacy，high security.Combination chemotherapy can be one of the safe and effective methods of treatment on elderly patients with relapsed or refractory MCL.It is worthy of further clinical research.

【Key words】 Bortezomib； R-EPOCH regimen； Elderly patients； Mantle cell lymphoma； Combination chemotherapy

First-authors address：Inner Mongolia Peoples Hospital，Hohhot 010010，China

套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）化療效果差，是無(wú)法治愈的疾病[1-3]。對(duì)傳統(tǒng)化療敏感性低、復(fù)發(fā)率高，屬于不可治愈的腫瘤。目前還沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，CHOP方案（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+強(qiáng)的松）對(duì)于初發(fā)套細(xì)胞淋巴瘤患者有效，但其總應(yīng)答率僅48%，且中位PFS只有16.6個(gè)月[4-5]。利妥昔單抗聯(lián)合CHOP可提高其療效、改善預(yù)后[6]，但復(fù)發(fā)、難治多見(jiàn)[1]，預(yù)后也較其他小B淋巴細(xì)胞淋巴瘤差。

蛋白酶體抑制劑硼替佐米（注射用硼替佐米（Bortezomib，西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120055）在多發(fā)性骨髓瘤的治療中已經(jīng)得到了肯定，2006年該藥又被NCCN診療指南推薦作為套細(xì)胞淋巴瘤的二線治療用藥[7]，研究表明，單藥治療可提高其緩解率（response rate，RR）、無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率（overall survival，OS）。且硼替佐米可克服耐藥性，與化療聯(lián)合提高療效[8]。endprint

國(guó)外文獻(xiàn)陸續(xù)報(bào)道R-EPOCH方案治療復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤的研究，不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，但均能耐受，療效令人滿意。筆者所在醫(yī)院近2年有4例患者采用硼替佐米聯(lián)合R-EPOCH方案治療難治套細(xì)胞淋巴瘤取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

4例患者均為筆者所在醫(yī)院血液科2015年4月-2016年6月的住院患者，均經(jīng)過(guò)世界衛(wèi)生組織（WHO）2008年淋巴瘤分類標(biāo)準(zhǔn)確診。其中男2例，女2例，年齡59～75歲。4例患者均經(jīng)淋巴結(jié)活檢及免疫組化病理診斷為套細(xì)胞淋巴瘤，且均有骨髓受累。病例1，男，59歲，臨床分期為Ⅳ期，預(yù)后指數(shù)為4，既往3個(gè)療程RCHOP，評(píng)估病情為PD；病例2，女，64歲，臨床分期為Ⅳ期，預(yù)后指數(shù)為4，既往2個(gè)療程RCHOP，2個(gè)療程Hyper-CVAD，評(píng)估病情為PR；病例3，男，66歲，臨床分期為Ⅳ期，預(yù)后指數(shù)為4，既往2個(gè)療程RCHOP，1個(gè)療程DHAP方案，評(píng)估病情為PD；病例4，女，75歲，臨床分期為Ⅳ期，預(yù)后指數(shù)為4，既往4個(gè)療程RCHOP，評(píng)估病情為PD。

1.2 方法

4例患者均治療2個(gè)療程。利妥昔單抗（375 mg/m2，第0天靜滴），硼替佐米（1.3 mg/m2，第1、4、8、11天）靜脈推注3～5 s聯(lián)合化療，依托泊苷（VP-16）50 mg/m2，多柔比星（ADM）10 mg/m2，長(zhǎng)春新堿（VCR）0.4 mg/m2，溶解于0.9%氯化鈉注射液500 ml中，持續(xù)靜脈滴注24 h，第1～4天。環(huán)磷酰胺（CTX）750 mg /m2靜脈推注，第5天。潑尼松60 mg/m2，2次/d，口服，第1～5天，21 d為1個(gè)療程。化療期間給予補(bǔ)液、護(hù)胃、止吐、水化等對(duì)癥支持治療，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<1×109/L，則予皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察統(tǒng)計(jì)患者的療效及不良反應(yīng)。療效與不良反應(yīng)判斷：療效標(biāo)準(zhǔn)參照Lugano分期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩(wěn)定（SD），復(fù)發(fā)（適用于取得CR者），疾病進(jìn)展（PD，適用于PR或治療無(wú)反應(yīng)者）。化療相關(guān)不良反應(yīng)根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察

化療2個(gè)療程后，采用PET-CT評(píng)估病情，4例患者均達(dá)CR。

2.2 不良反應(yīng)

4例均有不同程度的骨髓抑制，經(jīng)升細(xì)胞等治療后好轉(zhuǎn)；病例3有胃腸道反應(yīng)；病例4有周圍神經(jīng)病變，經(jīng)對(duì)癥處理均可緩解。

3 討論

套細(xì)胞淋巴瘤占全部非霍奇金淋巴瘤的6%，最常見(jiàn)的表現(xiàn)是淋巴結(jié)腫大，幾乎70%患者在診斷時(shí)已是Ⅲ期或Ⅳ期病變，常累及骨髓、脾臟、胃腸道等，起源于淋巴結(jié)濾泡套區(qū)內(nèi)層中未受抗原刺激的CD5+、CD23-周圍性小B細(xì)胞淋巴瘤，病理特點(diǎn)為淋巴瘤細(xì)胞多位于初級(jí)濾泡套區(qū)，細(xì)胞形態(tài)較小，核型不規(guī)則，核仁不明顯，早期瘤細(xì)胞圍繞裸露的殘留生發(fā)中心生長(zhǎng)，后期浸潤(rùn)生發(fā)中心，以結(jié)節(jié)樣生長(zhǎng)或彌漫性生長(zhǎng)。MCL的免疫表型常表現(xiàn)為CD5+、CD10-、D19+、CD20+、CD22+、CD23-、CD43+、IgM+、IgD+、HLA-DR+。大多數(shù)的MCL伴有經(jīng)典的遺傳學(xué)異常，第14號(hào)染色體上免疫球蛋白重鏈基因和第11號(hào)染色體上Bcl-1基因之間易位[1-3]，導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白D（cyclinD1）過(guò)表達(dá)，最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖凋亡，該類淋巴瘤兼有惰性淋巴瘤的不可治愈性和侵襲性淋巴瘤的侵襲性臨床表現(xiàn)。

本文結(jié)果顯示，硼替佐米聯(lián)合R-EPOCH方案聯(lián)合化療對(duì)套細(xì)胞淋巴瘤有一定效果。硼替佐米可用于套細(xì)胞淋巴瘤治療的原因可能與NF-κB因子有關(guān)，NF-κB信號(hào)通路的激活可以阻滯腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生凋亡反應(yīng)，硼替佐米通過(guò)降解ⅠκB酶，從而抑制該信號(hào)通路的異常激活，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡及抗增殖作用，同時(shí)克服了化療耐藥性，并且對(duì)于正常細(xì)胞來(lái)說(shuō)毒性相對(duì)較小[9]。

硼替佐米選擇性地抑制體內(nèi)某些具有重要調(diào)控作用的蛋白質(zhì)的降解，進(jìn)一步使細(xì)胞分裂停止在G2～M期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及抑制腫瘤新生血管形成發(fā)揮抗腫瘤作用。而且可阻礙腫瘤細(xì)胞對(duì)間質(zhì)細(xì)胞的粘附性，從而使藥物抵抗作用消失，重新產(chǎn)生化療敏感性[10-12]。

雖然硼替佐米單藥治療復(fù)發(fā)和難治MCL效果較好，但CR率仍然不高，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間仍較短，硼替佐米與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合應(yīng)用有望克服這種不足。復(fù)發(fā)或難治瘤細(xì)胞多為耐藥性較強(qiáng)的腫瘤，耐藥腫瘤細(xì)胞常高表達(dá)耐藥蛋白P-糖蛋白，當(dāng)硼替佐米與其他藥物聯(lián)用時(shí)，通過(guò)利用ATP在水解時(shí)所產(chǎn)生的能量，排除進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥量及其低濃度長(zhǎng)時(shí)間的給藥方式，以期達(dá)到最大程度地逆轉(zhuǎn)難治復(fù)發(fā)作用，促進(jìn)化療藥物發(fā)揮作用，增強(qiáng)了化療抗腫瘤作用，克服耐藥，提高疾病緩解率。

資料表明，持續(xù)靜脈滴注的R-EPOCH方案是治療初治非霍奇金淋巴瘤的一個(gè)安全有效的化療方案，尤其是R-EPOCH方案，能顯著提高患者的完全緩解。萬(wàn)珂聯(lián)合R-EPOCH化療方案治療復(fù)發(fā)或難治性NHL，獲得了一定的療效[13]。

綜上所述，硼替佐米聯(lián)合R-EPOCH化療方案對(duì)套細(xì)胞淋巴瘤更為有效，由于筆者的例數(shù)有限，后期仍需擴(kuò)大例數(shù)加以證明。

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（收稿日期：2017-04-20）endprint