二甲雙胍對糖尿病合并慢性阻塞性肺疾病預后的影響和臨床分析

周秋華 范春曉 郭磊

二甲雙胍對糖尿病合并慢性阻塞性肺疾病預后的影響和臨床分析

周秋華 范春曉 郭磊

目的評估二甲雙胍改善糖尿病合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）預后的作用和治療價值。方法回顧189例糖尿病合并COPD患者的臨床資料。依據二甲雙胍的使用情況將患者分為二甲雙胍組97例和非二甲雙胍組92例，對比兩組患者的人口數據學資料、吸煙率、激素使用率、BMI分級分布、糖尿病病程、糖尿病并發癥和胰島功能，以及3年內COPD急性發作率、高乳酸血癥和呼吸性酸中毒發生率，總住院率和因COPD急性發作或COPD相關呼吸系統并發癥而致住院率，并進行生存分析。結果兩組患者性別、年齡、吸煙率、激素使用率和BMI比較差異均無統計學意義。兩組患者的糖尿病病程、糖尿病并發癥和胰島功能比較差異均無統計學意義。二甲雙胍組患者COPD急性發作的發生率低于非二甲雙胍組（P＜0.05）；二甲雙胍組患者總住院率低于非二甲雙胍組（P＜0.05），因COPD急性發作和COPD相關呼吸系統并發癥而致住院率也低于非二甲雙胍組（P＜0.05）。結論二甲雙胍能夠改善糖尿病合并COPD患者的預后。

二甲雙胍糖尿病慢性阻塞性肺疾病預后

對于合并有糖尿病和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的患者，選用血糖控制藥物時必須將肺部相關問題考慮在內。2016年，國際胸科醫學學會年會指出，相比胰島素和磺脲類藥物，

二甲雙胍能夠顯著降低糖尿病合并COPD患者的住院風險[1]。近年來，越來越多的證據表明二甲雙胍除具有改善血糖控制效果外，還通過發揮抗炎和抗氧化作用而改善患者的呼吸系統功能[2-6]。筆者通過觀察二甲雙胍對糖尿病合并COPD患者預后的影響，為評價二甲雙胍長期應用于此類患者的可行性提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象2006年1月至2010年12月就診于我院門診的糖尿病合并COPD患者共968例。納入標準：（1）年齡＞55歲；（2）患者按要求每3個月來醫院復診，醫院存有其定期隨訪資料；（3）初次來院就診前至少1年內和就診后3年內持續使用或未使用二甲雙胍，使用劑量為0.5～2g/d。排除標準：（1）存在其他器官的嚴重病變，如肺癌、肺纖維化、腎衰竭、肝纖維化等；（2）因外傷、腫瘤、心腦血管相關問題而死亡。

1.2 方法整理和分析最終入選患者的就診時情況、住院病歷和隨訪資料，其中隨訪資料的隨訪截止時間至2013年12月。最終納入患者189例，依據血糖藥物使用類別，分為二甲雙胍組97例和非二甲雙胍組92例。比較兩組患者初次就診時的人口數據學資料、吸煙率、激素使用率、BMI分級分布、糖尿病病程、并發癥和胰島功能。其中，胰島功能是采用穩態模式評估法估算胰島素抵抗指數、敏感指數和分泌指數進行評價的。依據我國四級BMI分級標準：Ⅰ級（過低）：BMI＜18.5kg/m2；Ⅱ級（正常）：BMI 18.5～23.9kg/m2；Ⅲ級（超重）：BMI 24.0～27.9kg/m2；Ⅳ級（肥胖）：BMI≥28.0kg/m2[7]。對比兩組患者COPD急性發作、高乳酸血癥（＞2mmol/L）、呼吸性酸中毒（pH＜7.35）發生率。對比兩組患者總住院率、因COPD急性發作或COPD并發呼吸相關疾病（肺心病、呼吸衰竭、氣胸等）而導致的住院率。

1.3 統計學處理應用SPSS 17.0.1統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料和等級資料采用Pearsonχ2檢驗。應用Kaplan-Meier法進行生存分析，并以log rank檢驗進行組間比較。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況的比較兩組患者性別、年齡、吸煙率和激素使用率、BMI、糖尿病病程比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。所獲得的部分患者的胰島素抵抗指數、胰島素敏感指數和胰島素分泌指數數據顯示，兩組患者的胰島功能相似（P＞0.05）。兩組患者除二甲雙胍外其他糖尿病藥物使用情況和糖尿病常見并發癥情況的差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者嚴重不良事件情況的比較二甲雙胍組患者COPD急性發作發生率低于非二甲雙胍組，差異有統計學意義（χ2=4.415，P＜0.05）。高乳酸血癥和呼吸性酸中毒發生率兩組間差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組患者住院情況的比較二甲雙胍組患者總住院率明顯低于非二甲雙胍組（χ2=5.481，P＜0.05）。因COPD急性發作和呼吸系統并發癥而致住院率二甲雙胍組低于非二甲雙胍組（χ2=6.067，P＜0.05）。見表3。

表1 兩組患者一般情況的比較

表2 兩組患者嚴重不良事件發生情況的比較[例（%）

表3 兩組患者住院情況的比較[例（%）]

2.4 兩組患者生存率的比較二甲雙胍組和非二甲雙胍組患者3年的累積生存率分別為77.3%和71.7%，log rank估計量等效檢驗表明兩組患者的生存率相近，差異無統計學意義（χ2=0.900，P=0.343）。見圖1。

圖1 兩組患者Kaplan-Meier累積生存曲線

3 討論

COPD患者相比一般人群屬于易發糖尿病人群[8]。二甲雙胍是2型糖尿病患者的首選藥物，除發揮降糖作用外，還有益于延緩糖尿病的發生和發展[9]。近年來，越來越多的證據表明：相比胰島素，二甲雙胍除了能夠有效地控制血糖之外，還有利于改善患者預后，提高其生活質量。筆者觀察糖尿病合并COPD患者使用二甲雙胍的效果，結果表明，二甲雙胍顯著降低此類患者COPD急性發作率、總住院率和因COPD急性發作及呼吸相關嚴重并發癥而接受住院治療的比例。

氧化應激會加重COPD患者的炎癥反應而不利于COPD患者的治療[10]。抗氧化治療已成為改善COPD患者預后的重要臨床措施，N-乙酰半胱氨酸、還原型谷胱甘肽等藥物即通過其抗氧化作用而減緩COPD進展或作為COPD急性發作的輔助治療藥物[11-12]。二甲雙胍發揮與這些藥物類似的抗氧化作用，顯著改善糖尿病患者的氧化應激反應并進而抑制炎癥反應程度[13]。因此，本研究中二甲雙胍改善糖尿病合并COPD患者的預后可能是通過其抗氧化作用而實現的，與胰島素相比，二甲雙胍顯著降低了因COPD急性發作或呼吸相關并發癥而住院治療的概率。

近年來，基于二甲雙胍潛在的治療價值，重新審視二甲雙胍的臨床使用范圍獲得了許多學者的關注[14]。該藥的抗動脈粥樣硬化和心臟保護作用均在前瞻性和回顧性研究中得到證實，反應了該藥在分子水平對血管內皮病理過程、氧化應激反應和凝血通路的調控作用[15]。相比二甲雙胍的治療作用，其潛在的不良反應乳酸酸中毒是限制二甲雙胍臨床應用的最主要不良反應。然而，在常規劑量下二甲雙胍的使用者中僅有0.03例（每1000例）發生乳酸酸中毒；并且，研究發現二甲雙胍與乳酸酸中毒的發生并無關聯[16]。本研究結果表明，二甲雙胍降低了呼吸系統并發癥的發生率，并且，相比非二甲雙胍組，二甲雙胍組患者的高乳酸血癥和呼吸性酸中毒的比率并未顯著提高。

二甲雙胍對糖尿病合并COPD患者生存率顯示了正向作用。Hitchings等[17]的研究結果表明相比胰島素和磺脲類藥物，二甲雙胍可顯著提高糖尿病合并COPD患者的生存率，但該結果未將混雜因子考慮入內。本研究結果表明，在3年隨訪時間內，二甲雙胍并未顯著提高患者的生存率，未來的研究須延長生存率考察年限和增加病例數，從而為評估二甲雙胍是否能改善此類患者生存率提供證據。

綜上所述，二甲雙胍能夠顯著改善糖尿病合并COPD患者的預后，具有重要的臨床應用價值。

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Influence of metformin on prognosis of concomitant diabetes and COPD

ZHOU Qiuhua,FAN Chunxiao,GUO Lei.

Department of Pharmacy,Wuxi Second Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Wuxi 214002,China

Objective To investigate the influence of met for min on prognosis of concomitant diabetes and chronic obstructive pulmonary disease(COPD)and its therapeutic value.Methods Clinical data of 189 patients with concomitant diabetes and COPD were retrospectively analyzed.The cases were divided into met for min group and non-met for min group according to administration of met for min.Demographic data,rate of smoking,rate of hormone administration,distribution of BMI classification,duration of diabetes,complications and function of pancreatic islet were compared.Incidence rates of COPD exacerbation,hyper lactacidemia,respiratory acidosisduringa 3-year interval,total number of hospitalization and the hospitalization for COPD exacerbation and its related respiratory complications,were compared.Survival analysis was conducted in the two groups.Results Patients in the two groups showed no statistical differences in sex,age,rate of smoking,rate of hormone administration and distribution of BMI classification.Duration of diabetes,diabetes complications and function of pancreatic islet were also of no statistical difference in the two groups.Incidence rate of COPD exacerbation in metformin group was lower than that in non-metformin group(P＜0.05).Incidence of total hospitalization in metformin group was lower as compared with non-metformin group(P＜0.05).Incidence rate of hospitalization for COPD exacerbation and COPD-related respiratory complications were also lower as compared with non-metformin group(P＜0.05).Conclusion Metformin significantly improves the prognosis of patients with concomitant diabetes and COPD.

Metformin Diabetes Chronic obstructive pulmonary disease Prognosis

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.20.2017-569

214002無錫，南京醫科大學附屬無錫第二醫院藥劑科

周秋華，E-mail：zqhwuxi@163.com

2017-03-15）

（本文編輯：嚴瑋雯）