維藥昆侖雪菊多糖對四氯化碳所致小鼠急性肝損傷的預防作用及機制研究Δ

趙文惠，曾誠，秦冬梅（.新疆醫科大學中心實驗室，烏魯木齊830004；2.石河子大學藥學院，新疆石河子832002）

·民族醫藥·

維藥昆侖雪菊多糖對四氯化碳所致小鼠急性肝損傷的預防作用及機制研究Δ

趙文惠1＊，曾誠1，秦冬梅2#（1.新疆醫科大學中心實驗室，烏魯木齊830004；2.石河子大學藥學院，新疆石河子832002）

目的：研究維藥昆侖雪菊多糖（KSCP）對四氯化碳（CCl4）所致小鼠急性肝損傷的預防作用及機制。方法：將96只小鼠隨機分為正常組（生理鹽水）、模型組（生理鹽水）、聯苯雙酯滴丸組（陽性對照，1.5 mg/10 g）和KSCP低、中、高劑量組（0.3、0.6、1.2 mg/10 g），每組16只，ig給藥，每天1次，連續10 d。除正常組外，其余各組小鼠均ip 1%CCl4菜籽油溶液誘導肝損傷。造模24 h后，檢測各組小鼠血清中谷氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1（IL-1）的水平和肝組織中丙二醛（MDA）、超氧化物歧化物（SOD）的水平，計算小鼠肝、脾指數，觀察肝組織病理變化并進行病理評分，檢測肝組織中凋亡相關基因Caspase-3、Bcl-2、Bax蛋白表達。結果：與正常組比較，模型組小鼠血清中ALT、AST、TNF-α、IL-1水平和肝組織中MDA水平以及肝、腎指數均明顯升高（P＜0.01），肝組織中SOD水平明顯降低（P＜0.01）；肝組織發生肝細胞壞死、變性和炎癥細胞浸潤等病理變化，病理評分明顯增加（P＜0.01）；肝組織中Caspase-3蛋白表達水平以及Bcl-2/Bax比值均明顯降低（P＜0.01）。與模型組比較，各給藥組小鼠上述指標均明顯改善（P＜0.05或P＜0.01）。結論：KSCP對CCl4所致小鼠急性肝損傷有一定預防作用，其機制可能與抗氧化、抗炎及調節凋亡相關蛋白的表達有關。

維藥；昆侖雪菊多糖；急性肝損傷；預防作用；抗炎；細胞凋亡；小鼠

昆侖雪菊（Kunlun snow chrysanthemum，KSC）又名“血菊”，維吾爾語“古麗恰爾”，是目前新疆唯一與雪蓮齊名的稀有高寒野生植物，具有清熱解毒、活血化疲、化濕的功效[1]。KSC在新疆資源豐富，在新疆達坂城、皮山縣、策勒縣等地區均有廣泛種植[2]。根據現有文獻報道，昆侖雪菊多糖（Kunlun snow chrysanthemum polysaccharides，KSCP）具有提高機體免疫力、抑制腫瘤細胞生長、抗氧化、抗炎等多種生物活性[3-4]，而且新疆KSC中多糖含量約為13.86%，遠高于其他品種菊花[5]。本課題組前期預試驗結果表明，KSCP對過氧化氫（H2O2）致大鼠肝細胞IAR20損傷具有明顯的保護作用，但有關KSCP對急性肝損傷的保護作用機制尚不明確。因此，本課題組擬采用四氯化碳（CCl4）誘導小鼠急性肝損傷，通過觀察小鼠血清和肝組織中相關生化指標的變化、肝組織病理變化以及肝細胞凋亡情況等，考察KSCP對肝損傷的預防作用，并初步考察其作用機制，為今后KSCP防治急性肝炎的臨床應用提供一定的藥理依據。

1 材料

1.1 儀器

H1酶標儀（美國Bio Tek公司）；5417R冷凍離心機[艾本德（上海）國際貿易有限公司]；BDS-FL熒光倒置顯微鏡（重慶奧特光學儀器有限責任公司）；DS-U3數碼顯微成像系統（日本尼康株式會社）。

1.2 藥品與試劑

KSCP（新疆醫科大學實驗中心自制，批號：20150822，純度：＞97%）；聯苯雙酯滴丸（北京協和藥廠，批號：20140908，規格：1.5 mg×500丸）；谷氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）比色法試劑盒和腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1（IL-1）酶聯免疫吸附（ELISA）試劑盒（南京建成生物工程研究所，批號：20150513、20150407、20150321、20150411、20150302、20150310）；兔抗Caspase-3、Bcl-2、Bax（凋亡相關蛋白）、β-肌動蛋白（β-actin）一抗和山羊抗兔二抗（北京中杉金橋生物技術有限公司）；其余試劑均為分析純。

1.3 動物

SPF級健康KM小鼠96只，♀，7～9周齡，體質量18～22 g，購自新疆醫科大學實驗動物中心，動物生產許可證號：SYXK（新）2003-0001。將小鼠置于（20±2）℃、自然光照條件下適應性喂養5 d后進行實驗，飼養期間小鼠自由進食、飲水。

2 方法

2.1 分組、造模與給藥

取KM小鼠96只，按照隨機數字表法分為正常組、模型組、聯苯雙酯滴丸組（1.5 mg/10 g，按體表面積法根據人臨床等效劑量換算而得）和KSCP低、中、高劑量組（0.3、0.6、1.2 mg/10 g），每組16只。各給藥組大鼠每天ig給藥1次，連續10 d，正常組和模型組小鼠ig等體積生理鹽水。于實驗第10天，將所有小鼠隔夜禁食12 h后稱質量，除正常組外的其余各組小鼠ip 1%CCl4菜籽油溶液誘導急性肝損傷，正常組小鼠ip不含CCl4的菜籽油溶液。

2.2 生化指標及肝、腎指數檢測

末次給藥24 h后，稱定小鼠體質量。隨機選8只小鼠麻醉后取血，離心制備血清；剩余8只小鼠麻醉后取肝、脾組織，用生理鹽水清洗后用濾紙拭干，稱肝、脾質量，計算肝、脾指數[肝、脾質量（g）/小鼠體質量（10 g）]。將肝組織和生理鹽水以1∶7的比例制備組織勻漿液。檢測血清中ALT、AST、TNF-α、IL-1水平和肝組織中MDA、SOD水平，具體操作按照相應試劑盒說明書進行。

2.3 肝組織病理學觀察

摘取小鼠相同部位的肝組織，生理鹽水沖洗，濾紙拭干后，用10%中性甲醛溶液固定、梯度乙醇（50%～100%）脫水、二甲苯透明、石蠟包埋后，制成5 μm厚切片。將切片在二甲苯中脫蠟后，采用蘇木精-伊紅（HE）染色，脫水，中性樹脂封片。于400倍顯微鏡下觀察肝組織病理學變化，并進行評分。評分標準[6]如下：未見肝細胞變性、壞死、腫脹或炎癥細胞浸潤，且肝小葉結構完整，計1分；肝細胞局限性變性或壞死、腫脹及偶見炎癥細胞浸潤，且肝細胞結構有所改變，計2分；肝細胞彌散性變性、腫脹及局限性炎癥細胞浸潤，肝小葉結構改變，計3分；肝細胞發生水樣變性腫大、胞質變稀，個別細胞發生酸性壞死，肝小葉結構嚴重破壞，計4分。

2.4 肝組織中Caspase-3、Bcl-2和Bax蛋白表達

采用Western blot法檢測小鼠肝組織中Caspase-3、Bcl-2和Bax蛋白表達。取小鼠肝組織，用組織裂解液裂解后提取總蛋白，采用二喹啉甲酸（BCA）法進行蛋白定量后，制膠，灌10%分離膠（電壓為110 V）和5%濃縮膠（電壓為80 V），上樣，進行十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE）。然后在150 mA條件下用聚偏二氟乙烯膜（PVDF）轉膜2 h，用封閉液將膜進行封閉處理，用TBST洗膜3次，每次10 min。分別加入相應一抗（1∶1 000），4℃孵育過夜，然后在室溫下加入山羊抗兔二抗（1∶2 000），孵育2 h，用TBST洗膜3次，每次10 min。暗室曝光、顯影，采用AlphaView SA 3.4.0.0凝膠圖像分析軟件，以β-actin為內參，以目標蛋白條帶灰度值與βactin條帶灰度值的比值表示目標蛋白的相對表達量。

2.5 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行統計分析。實驗結果以±s表示，組間比較采用單因素方差分析和獨立樣本t檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

3 結果

3.1 各組小鼠生化指標檢測結果

3.1.1 血清中肝細胞損傷指標與正常組比較，模型組小鼠血清中AST、ALT水平明顯升高（P＜0.01）；與模型組比較，各給藥組小鼠血清中AST、ALT水平均明顯降低（P＜0.01），結果見表1。

表1 各組小鼠血清中ALT、AST、TNF-α和IL-1水平檢測結果（±s，n＝8）Tab1 Results of ALT，AST，TNF-α，IL-1 levels in serum of mice in each group（±s，n＝8）

表1 各組小鼠血清中ALT、AST、TNF-α和IL-1水平檢測結果（±s，n＝8）Tab1 Results of ALT，AST，TNF-α，IL-1 levels in serum of mice in each group（±s，n＝8）

注：與正常組比較，＊＊P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01Note：vs.normal group，＊＊P＜0.01；vs.model group，#P＜0.05，##P＜0.01

IL-1，pg/mL 162.36±23.44 436.51±51.88＊＊205.40±22.59##355.26±33.14##266.38±27.58##213.19±25.61##組別正常組模型組聯苯雙酯滴丸組KSCP低劑量組KSCP中劑量組KSCP高劑量組劑量，mg/10 g 1.5 0.3 0.6 1.2 ALT，U/L 28.62±3.77 52.42±7.16＊＊31.82±2.29##48.39±4.41#36.78±5.02##31.17±1.94##AST，U/L 52.52±7.33 181.26±35.19＊＊61.33±8.29##146.52±32.33##96.82±14.52##56.36±7.55##TNF-α，pg/mL 133.45±16.31 258.53±37.83＊＊161.33±17.92##225.59±25.88#187.95±14.67##153.28±13.38##

3.1.2 血清中炎癥相關指標與正常組比較，模型組小鼠血清中TNF-α、IL-1水平明顯升高（P＜0.01）；與模型組比較，各給藥組小鼠血清中TNF-α、IL-1水平均明顯降低（P＜0.05或P＜0.01），且KSCP的作用具有量效關系，結果見表1。

3.1.3 肝組織中氧化應激指標與正常組比較，模型組小鼠肝組織中MDA水平明顯升高、SOD水平明顯降低（P＜0.01）；與模型組比較，各給藥組小鼠肝組織中MDA水平均明顯降低、SOD水平均明顯升高（P＜0.05或P＜0.01），且KSCP的作用具有量效關系，結果見表2。

表2 各組小鼠肝組織中MDA、SOD水平測定結果（±s，n＝8）Tab2 Results of MDA and SOD levels in liver tissue of mice in each group（±s，n＝8）

表2 各組小鼠肝組織中MDA、SOD水平測定結果（±s，n＝8）Tab2 Results of MDA and SOD levels in liver tissue of mice in each group（±s，n＝8）

注：與正常組比較，＊＊P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01Note：vs.normal group，＊＊P＜0.01；vs.model group，#P＜0.05，##P＜0.01

SOD，U/mL 75.72±14.51 22.53±6.59＊＊91.47±7.66##31.57±8.72##49.32±11.32##86.94±9.47##組別正常組模型組聯苯雙酯滴丸組KSCP低劑量組KSCP中劑量組KSCP高劑量組劑量，mg/10 g 1.5 0.3 0.6 1.2 MDA，nmol/mL 3.45±1.49 8.54±2.62＊＊3.48±1.19##7.94±1.22#5.62±1.74##3.77±1.35##

3.2 各組小鼠肝、脾指數測定結果

與正常組比較，模型組小鼠的肝、脾指數明顯升高（P＜0.01）；與模型組比較，各給藥組小鼠的肝、脾指數均明顯降低（P＜0.05或P＜0.01），且KSCP的作用具有量效關系，結果見表3。

3.3 各組小鼠肝組織病理學觀察結果

與正常組比較，模型組小鼠肝組織發生肝細胞壞死、變性和炎癥細胞浸潤，在肝小葉間及肝竇處見到腫脹血管，病理評分明顯升高（P＜0.01）；與模型組比較，各給藥組小鼠肝組織的肝細胞變性、壞死、炎癥細胞浸潤以及血管腫脹程度均得到減輕，肝小葉結構得以恢復，病理評分明顯降低（P＜0.05或P＜0.01），病理觀察結果見圖1。正常組、模型組、聯苯雙酯滴丸組和KSCP低、中、高劑量組小鼠肝組織病理評分依次為（1.03±0.35）、（3.52±0.69）、（2.18±0.24）、（3.27±0.51）、（2.65±0.35）、（2.21±0.21）分（n＝8）。

表3 各組小鼠肝、脾指數測定結果（±s，n＝8）Tab3 Determination results of liver，spleen indexes of mice in each group（±s，n＝8）

表3 各組小鼠肝、脾指數測定結果（±s，n＝8）Tab3 Determination results of liver，spleen indexes of mice in each group（±s，n＝8）

注：與正常組比較，＊＊P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01Note：vs.normal group，＊＊P＜0.01；vs.model group，#P＜0.05，##P＜0.01

脾指數，mg/10 g 25.68±4.24 32.52±5.28＊＊26.75±4.11##30.81±4.95#28.49±3.15##27.25±3.96##組別正常組模型組聯苯雙酯滴丸組KSCP低劑量組KSCP中劑量組KSCP高劑量組劑量，mg/10 g 1.5 0.3 0.6 1.2肝指數，mg/10 g 344.11±37.35 436.82±45.26＊＊333.24±35.26##392.08±25.08##362.65±34.79##327.55±42.74##

圖1 各組小鼠肝組織病理學觀察結果（HE染色，×400）Fig1 Pathological observation results of liver tissues of mice in each group（HE staining，×400）

3.4 各組小鼠肝組織中Caspase-3、Bcl-2和Bax蛋白表達測定結果

與正常組比較，模型組小鼠肝組織中Caspase-3蛋白表達水平明顯升高（P＜0.01），Bcl-2/Bax比值明顯降低（P＜0.01）；與模型組比較，各給藥組小鼠肝組織中Caspase-3蛋白表達水平明顯降低（P＜0.01），Bcl-2/Bax比值明顯升高（P＜0.01），且KSCP的作用具有量效關系，結果見圖2、圖3。

4 討論

肝損傷疾病是世界范圍內的常見病和多發病，發病率高、治療難度大、易惡化，是近年來臨床治療的重點和難點[7]。肝損傷主要是指肝細胞損傷，是多種肝疾病共有的病變結果，藥物、毒物、病毒等多種因素都可以誘導肝損傷。長期的肝損傷會導致脂肪肝、肝硬化、肝纖維化甚至肝癌。由于肝損傷的發病機制尚未完全闡明，尚缺乏特效的治療藥物。因此，尋找和開發療效確切的保肝、護肝藥物已成為全世界肝病研究者所關注的焦點。聯苯雙酯滴丸為我國創制的一種治療肝炎的降酶藥物，臨床應用多年，療效確切，故本研究以其為陽性藥物。

圖2 各組小鼠肝組織中Caspase-3、Bcl-2、Bax蛋白表達的電泳圖Fig2 Electrophoresis charts of protein expressions of Caspase-3，Bcl-2，Bax in liver tissue of mice in each group

圖3 各組小鼠肝組中凋亡相關蛋白表達的測定結果Fig3 Results of apoptosis-related proteins expression in liver tissue of mice in each group

目前，采用CCl4外源性化合物誘導動物化學性肝損傷為建立動物急性肝損傷模型的經典方法，具有操作簡便、病理模擬性、重復性好等優點[8-9]。CCl4在引起肝細胞損傷時，破壞了細胞膜的結構，導致肝細胞內的多種酶可透過肝細胞膜到肝竇狀隙而進入血液，使血中的多種酶活性增高[10-11]。其中ALT、AST是肝組織中的主要功能酶，可從損傷和壞死的肝細胞質或線粒體中釋放到血液，其水平的高低在一定程度上反映了肝細胞損害的程度[12]。氧化應激指標MDA為自由基引起的脂質過氧化過程中生成的一種醛類物質，其含量可以反映脂質過氧化的程度；而SOD的主要作用在于清除體內自由基，從而保護細胞不受毒性氧自由基的損傷，其含量可反映體內氧化應激損傷程度[13]。TNF-α主要由單核細胞/巨噬細胞分泌，其水平與機體的炎癥嚴重程度呈正相關，是炎癥細胞因子網絡的關鍵[14]。IL-1是人類最早發現的細胞因子，也是炎癥介質網絡的主要成分，在炎癥反應中起重要作用[15]。肝細胞凋亡是一個級聯反應，發生在枯否細胞、星狀細胞、肝實質細胞、內皮細胞等各種類型細胞中。Caspase-3是內源性和外源性凋亡信號通路共同活化的關鍵酶。Bcl-2和Bax是主要的細胞凋亡調控基因，Bcl-2可抑制細胞凋亡，Bax可促進細胞凋亡，Bcl-2與Bax的比例決定了細胞凋亡發生的可能性。

本課題組前期預實驗結果顯示，當KSCP給藥劑量在0.3～1.2 mg/10 g范圍時，對CCl4所致肝損傷小鼠的肝細胞凋亡具有較明顯的抑制作用；當KSCP低于0.3 mg/10 g時，對肝細胞凋亡無抑制作用；而當KSCP高于1.2 mg/10 g時凋亡抑制作用反而下降，故在本研究中設置給藥劑量為0.3～1.2 mg/10 g。本研究結果顯示，KSCP能降低CCl4所致肝損傷小鼠血清中ALT、AST水平，提示KSCP對小鼠肝損傷具有一定的改善作用，而肝組織病理學觀察結果也證實了其能夠減輕小鼠肝組織中肝細胞腫大、炎癥浸潤以及壞死嚴重程度；同時，KSCP可降低小鼠肝組織中MDA的水平，升高SOD水平，提示其可提高機體的氧化應激水平；并且KSCP還可降低細胞中炎癥因子TNF-α、IL-1水平，間接發揮其保肝作用；此外，KSCP可上調肝細胞中抑凋亡相關蛋白Bcl-2的表達，下調促凋亡蛋白Caspase-3和Bax的表達，增加Bcl-2/Bax的比值，提示KSCP可能通過抑制肝細胞凋亡從而發揮其保肝作用。

綜上所述，KSCP對CCl4所致急性肝損傷小鼠有較好的保護作用，其機制可能與抗氧化、抗炎及抑制細胞凋亡相關，但更多的藥理作用機制有待進一步證實。

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Study on the Preventive Effect and Mechanism of Wei Medicine Kunlun Snow Chrysanthemum Polysaccharides on Carbon Tetrachloride-induced Acute Liver Injury in Mice

ZHAO Wenhui1，ZENG Cheng1，QIN Dongmei2（1.Central Laboratory of Xinjiang Medical University，Urumqi 830004，China；2.College of Pharmacy，Shihezi University，Xinjiang Shihezi 832002，China）

OBJECTIVE：To study the preventive effect and mechanism of Wei medicine Kunlun snow chrysanthemum polysaccharides（KSCP）on carbon tetrachloride（CCl4）-induced acute liver injury in mice.METHODS：96 mice were randomly divided into normal group（normal saline），model group（normal saline），Biphenyl diester dropping pill（positive control，1.5 mg/10 g）and KSCP low-dose，medium-dose，high-dose groups（0.3，0.6，1.2 mg/10 g），16 in each group，with intragastric administration，once a day，for 10 d.Except for normal group，mice in other groups were intraperitoneally injected 1%CCl4rapeseed oil solution to induce liver injury.After 24 h of modeling，the levels of alanine aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST），tumor necrosis factor α（TNF-α），interleukin 1（IL-1）in serum，levels of malondialdehyde（MDA），superoxide dismutase（SOD）in liver tissue were detected；the liver，spleen indexes were calculated.Pathological changes of liver tissue were observed，pathological scoring was conducted.The protein expressions of apoptosis-related genes Caspase-3，Bcl-2，Bax in liver tissue were detected.RESULTS：Compared with normal group，levels of ALT，AST，TNF-α，IL-1 in serum，MDA level in liver tissue and liver，spleen indexes in model group were obviously increased（P＜0.01）；SOD level in liver tissue was decreased（P＜0.01）；pathological changes in hepatocellular necrosis，degeneration and inflammatory cell infiltration，and pathological score in model group was obviously increased（P＜0.01）；caspase-3 protein expression and Bcl-2/Bax ratio in liver tissue in model group were obviously decreased（P＜0.01）.Compared with model group，abovementioned indexes in each administration group were obviously improved（P＜0.05 orP＜0.01）.CONCLUSIONS：KSCP has certain preventive effect on CCl4-induced acute liver injury in mice，and its mechanism may be associated with anti-oxidation，anti-inflammation and regulation of apoptosis-related protein expressions.

Wei medicine；Kunlun snow chrysanthemum polysaccharides；Acute liver injury；Preventive effect；Anti-inflammation；Cell apoptosis；Mice

R285.5

A

1001-0408（2017）31-4407-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.31.23

國家自然科學基金資助項目（No.81560680）

＊碩士研究生。研究方向：藥物分析與新藥開發。E-mail：whzhao2006@163.com

#通信作者：副教授，博士。研究方向：天然藥物及制劑研究。E-mail：dongmeiqinli@163.com

2017-06-10

2017-09-21）

（編輯：林靜）