連續性藥學監護改善1例VTE患者抗凝效果

譚紅陽+++++萬建偉

[摘要] 臨床藥師通過對1例靜脈血栓栓塞癥（VTE）患者進行連續性藥學監護，對患者抗凝治療的安全性、有效性起到積極作用。患者住院期間，臨床藥師參與制訂初始治療方案并進行藥學監護；通過對抗凝效果和患者用藥情況，協助醫師為患者制訂了個體化給藥方案，并對患者進行用藥教育。待患者病情穩定出院后，臨床藥師對其進行跟蹤隨訪，根據患者后續情況協助醫師再次調整用藥方案，使患者國際標準化測量值達標并維持穩定。

[關鍵詞] 靜脈血栓栓塞癥；抗凝治療；藥學服務；連續性

[中圖分類號] R543 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）10（c）-0157-04

Effect of continuous pharmaceutical care on anticoagulation in a patient with VTE

TAN Hongyang1 WAN Jianwei2

1.Department of Pharmacy， Pudong Center for Mental Health， Shanghai 200124， China； 2.Department of Pharmacy， Zhoupu Hospital of Shanghai Pudong New District， Shanghai 201318， China

[Abstract] Clinical pharmacists played active roles in the safety and effectiveness of anticoagulant therapy in a patient with VTE， by means of continuous pharmaceutical care. When the patient was hospitalized， clinical pharmacists participated in the formulation of initial therapeutic schedule and carried out pharmaceutical care. Then clinical pharmacists assisted physicians to develop individualized drug regimen， according to the anticoagulant effect and patient′s medication situation. After the patient was stable and discharged， clinical pharmacists offered regular follow-up， and assisted the physician to adjust the medication regimen again according to the patient′s follow-up situation， so that the international normalized ratio of the patient could reach the standard and maintain stability.

[Key words] VTE； Pharmaceutical care； Anticoagulation； Continuous

靜脈血栓栓塞癥（Venous thromboembolism，VTE）是一種嚴重的威脅生命的疾病，臨床包括深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary embolism，PE）兩種類型。VTE的發病率在心血管疾病中居第3位，10%的醫院死亡是由VTE導致的[1]。但VTE患者的明確診斷多在72 h的最佳溶栓治療窗之后，以抗凝和對癥處理為主，口服抗凝藥首選華法林。然而在抗凝同時也伴隨著出血風險，華法林作為“高風險藥物”，在應用時需要評估出血風險及獲益[2]。由于華法林的有效治療窗較窄，在臨床上華法林的用藥劑量很難掌握，個體差異和種族差異很大，不同個體要達到相同療效劑量可相差20倍左右[3]。服用時需要經常檢測國際標準化測量值（INR）[4]。根據國內外指南推薦INR達標范圍為2.0～3.0[5-6]。目前上海市正在推廣3+2+1的醫療服務模式，以提供連續性的醫療服務為理念，藥學服務也是其中關鍵的一環。本文就臨床藥師參與1例VTE患者用藥方案的制訂以及出院后的藥學服務，探討臨床藥師提供持續性藥學服務對改善患者治療效果的作用。

1 病例資料

患者，男，77歲，因“右下肢發脹1周”于2017-04-15來上海市浦東新區周浦醫院（以下簡稱“我院”）治療。1周前無明顯誘因下出現右下肢發脹感，并逐漸出現水腫，但無明顯疼痛和乏力感，也無肢體表面顏色改變。患者有少量咳嗽，咯白色痰，量少，不易咳出，有痰中帶血，無胸悶、氣促、無胸痛、心悸等癥狀。當天門診下肢血管彩超檢查示：雙側下肢動脈內膜毛糙伴斑塊形成；右側腘靜脈血栓形成伴部分栓塞可能。為進一步確定患者有無肺動脈血栓形成，行肺動脈CTA檢查示肺動脈栓塞形成，兩上肺炎性病變，肺結核（tuberculosis，TB）可能。患者平素健康狀況良好，高血壓病史4年，最高血壓170/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），曾先后口服纈沙坦分散片80 mg bid，酒石酸美托洛爾50 mg bid控制血壓，現服用左旋氨氯地平片2.5 mg qd控制血壓，血壓控制情況不詳。否認糖尿病病史、冠心病病史、慢性支氣管炎等病史等。以“肺動脈栓塞、高血壓病2級（很高危）、右下肢靜脈栓塞和血栓形成”為診斷收治入院。因患者血壓、心功能均正常，且無明顯胸痛、喘憋癥狀，故未予溶栓治療。endprint

入院后給予華法林5 mg po qd，注射用低分子量肝素鈣5000 U sc q12 h聯合抗凝。前列地爾注射液10 μg加入0.9% NaCl 10 mL iv使用1 d，后換用法舒地爾30 mg加入0.9% NaCl 100 mL ivgtt qd，注射用血栓通300 mg加入0.9% NaCl 250 mL ivgtt qd 改善循環，并給予螺內酯20 mg po qd，氫氯噻嗪25 mg po qd 利尿消腫對癥處理，另使用奧美拉唑預防應激性潰瘍，同時絕對臥床、抬高患肢、低流量吸氧。入院第3天，右下肢發脹、水腫較前減輕，有少量咳嗽，咯白色痰，量少，無痰中帶血。4月19日查凝血全套示：D-二聚體0.16 mg/L（0～0.3），INR 1.59，暫不調整抗凝方案。4月22日，右下肢發脹感消失，右下肢水腫較前明顯減輕，左手注射部位見片狀出血性瘀斑，約3 cm×4 cm，全身其余各處未見瘀斑、瘀點，查APTT 81.4 s，INR 3.47，無D-二聚體數據，停用低分子肝素，華法林劑量不變。之后，患者左下肢腫脹及咳嗽癥狀完全緩解，復查INR 2.78，PT/APTT均在正常值內，可穿彈力襪下地活動，病情穩定。4月25日痰涂片找到抗酸分支桿菌，要求赴傳染病醫院治療。患者于2016年4月26日出院。出院診斷：肺動脈栓塞、右下肢靜脈栓塞、高血壓病2級（很高危）、肺結核。出院帶藥：華法林5 mg po qd，阿司匹林腸溶片0.1 g po qd，苯磺酸左旋氨氯地平2.5 mg po qd。出院后，來院門診隨訪：4月29日，INR 5.54，停用塞來昔布和華法林；5月4/11/17日INR分別為1.61、1.68、1.8，考慮到患者目前服用異煙肼等抗結核藥物，華法林按2.5 mg調整；5月26日和6月7日INR為2.68、2.78，INR基本平穩，維持在2～3。住院期間主要治療藥物見表1，出院后主要用藥見表2。

2 藥學監護和分析

2.1 初始抗凝方案的確立

對DVT/PE臨床高度懷疑者，即使沒有確診，也應該行抗凝治療。在抗凝藥物使用和劑量確定之前，應評估患者的基線凝血功能[7]，根據患者的性別、年齡、適應癥、吸煙/酗酒以及合并的基礎疾病，參照HAS -BLED評分表[8]，對患者血栓栓塞的危險程度和出血風險進行評估，確定個體化的抗凝方案。按照相關文獻[9]推薦，DVT初始治療，應給予注射用抗凝劑，同時合用華法林，兩者至少合用5 d，待INR升至2.0～3.0且超過24 h，停用非口服抗凝劑。有報道凝血功能存在種群差異，亞裔人群較歐美國家患者使用抗凝藥更易出血[10]，建議用低強度抗凝治療。

該患者入院時DVT/PE已經確診，HAS-BLED評分為1分，為出血低危患者，無使用華法林禁忌證，確定使用華法林進行抗凝，藥師建議從本院華法林最小規格2.5 mg開始使用，醫生考慮PE患者需迅速使INR達標，實際醫囑為5 mg po qd；考慮華法林起效慢，給予皮下注射低分子肝素5000 U，1天2次[11]。以INR 2.0～3.0為抗凝目標，2.5為宜，PT延長至正常參考值的1.5～2.5倍。

2.2 藥學監護和用藥指導

患者采用抗凝方案，對患者進行用藥教育，告知可能出現的不良反應并提醒患者避免隨意食用可能影響抗凝效果的食物（菠菜、花菜、甘藍、生菜、胡蘿卜等）。對患者進行監護，監護的重點是患者的出血風險（皮下、牙齦、大小便等）及INR值。INR的監測頻率：初始用藥后首周最遲第3天要監測INR值，根據情況調整劑量和監測頻率，第1周至少測量3次INR，1周后改為每周1次，直到第4周。INR值達到目標值2.5并穩定后（連續兩次在治療目標范圍），每4周查1次INR。劑量調整后重新監測INR值。

本例患者入院當天開始服用華法林，應在第3、5、7 d分別監測INR，但患者實際在第5、10、15天監測了3次INR，分別為1.59、3.47、2.78，所以第1周只監測了1次INR，不利于華法林的劑量調整。第5天和第10天藥師進行了兩次醫囑重整、直接溝通患者，了解近期用藥史并分析：第5天INR為1.59時，該患者除抗凝治療外還使用了脂溶維生素等對華法林抗凝療效有影響的藥物。我院脂溶維生素含維生素K1 150 μg，使患者對華法林敏感性下降[12]，需要增加華法林給藥劑量，另外華法林主要通過P450酶（CYP）代謝，其代謝同工酶包括CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19等，奧美拉唑為CYP2C19抑制劑，使得華法林代謝減慢，療效增加，于是藥師建議停用復方維生素并換用不通過酶代謝的PPI制劑雷貝拉唑口服[13]，醫師采納建議。4月22日（華法林使用第10天），注射部位見片狀出血性瘀斑，INR3.47，未見醫囑中存在影響華法林的藥物，藥師赴患者床邊詢問近期用藥史和飲食情況，發現前日開始患者由于腰背疼痛自行口服塞來昔布膠囊200 mg，1日1次。塞來昔布為選擇性Cox-2抑制劑，但仍存在減少血小板聚集的作用，與華法林有協同抗凝抗血栓作用。此外，塞來昔布可競爭抑制華法林結合血漿蛋白，抑制華法林通過CYP2C9在肝臟中的代謝，提高華法林濃度，使華法林的抗凝強度和作用時間提高。另外考慮到使用華法林5 mg聯用低分子肝素5000 U抗凝的強度較大，INR值已經超過推薦的值，于是藥師向醫師建議停用低分子肝素，并要求患者停用塞來昔布，不得自行隨意用藥，醫生和患者均采納藥師意見，于4月25日測得INR 2.78，方案的調整取得良好的效果。

2.3 連續性藥學服務

患者出院后來我院隨訪并檢查INR值6次，每次間隔時間約為1周，首次INR為5.54，隨后3次INR值約為1.6，最后跟蹤的兩次INR約為2.6。我院尚未建立臨床藥師抗凝門診，連續性藥學服務模式正初步建立中，藥師于復診前日電話聯系患者，預約就診時間和就診醫師（該患者出院科室主任的專家門診就診），就診當日，由醫師和藥師共同制訂抗凝方案。華法林最主要不良反應為出血，其出血發生率與INR呈正相關，INR 3.0～4.5時不良反應發生率比INR 2.0～3.0時高3倍，INR > 4時出血風險增加，INR > 5時出血發生率尤為明顯。華法林過量的處理除了停藥，必要時根據患者INR值及有無出血給予維生素K1拮抗。此例患者INR為5.54，暫未見血尿，考慮華法林抗凝過量。藥師建議立即停華法林，密切監測PT和INR，并查找分析INR過高原因，發現患者出院醫囑中有阿司匹林0.1 g po qd，阿司匹林為抗血小板類藥物，與血漿蛋白結合率比華法林強，增多游離華法林，使抗凝作用增強，建議停用；另患者已于當地傳染病醫院進行常規抗結核治療，抗結核方案為異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇（2HRZE），其中異煙肼為CYP2C9抑制劑和利福平均為CYP2C9誘導劑[14]，對華法林的代謝存在影響，可能也是造成本次INR值達到5.54的原因，由于抗結核治療與VTE抗凝用藥之間存在矛盾，建議患者改用新型抗凝藥物，如利伐沙班。患者考慮到經濟原因，未采納，要求堅持華法林抗凝方案。停用華法林及阿司匹林后每周復查INR分別為1.61、1.68、1.8，考慮患者目前用藥穩定，醫師征求藥師意見后加用華法林2.5 mg[15]，5 d后INR 2.68，隨后1次INR 2.72（與前次間隔7 d）。endprint

3 討論

對于VTE患者，通常口服華法林進行抗凝。在抗凝方案確定之前，須評價患者的獲益與風險，尋求抗凝與出血風險的最佳平衡點，確定初始抗凝強度。INR值是評估華法林抗凝效果的最重要指標。臨床應用抗凝藥物存在一定的不規范情況：①INR監測不規范，特別是用藥前期需要頻繁監測時，臨床經常漏測或延長監測時間，給華法林療效評價和抗凝方案調整造成困難。②華法林肝和肝素配合的問題，由于華法林起效緩慢且前期有致凝作用，所以需聯合低分子肝素過渡，該例患者早期即聯合使用，較為恰當。③華法林作為多種酶促酶抑反應的底物，其包括CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19等多種同工酶，其代謝過程易被多種其他藥物所影響，如：甲硝唑、異煙肼、非甾體抗炎藥等。④另外由于治療窗窄，血漿蛋白結合率高，易被阿司匹林等藥物競爭結合位點，升高華法林的血藥濃度；多種行維生素K的復方制劑和廣譜抗菌藥物的使用，通過維生素K影響華法林療效。藥師在臨床應提醒醫師藥物相互作用情況，尤其關注與華法林存在相互作用的藥物的臨床使用，并做好藥學監護工作。

院外延伸的藥學服務也可以發揮積極的作用：①開展用藥教育，宣傳華法林用藥的影響因素和不良反應發生的辨識能力[16]，引導患者避免造成潛在的藥物相互作用，提高用藥安全；②為重點患者建立用藥檔案，制訂復診檢查日期表，電話隨訪[17]，能夠很好地提高抗凝治療的規范性和效果。臨床藥師通過院內和院外藥學工作的結合，能夠在提供連續性藥學服務中起積極作用。

4 總結

多種藥物聯合使用，除了容易引發不良反應之外，也往往因相互作用而影響治療效果，尤其當藥物中有肝藥酶抑制劑或誘導劑、高血漿蛋白結合藥物以及治療窗比較窄的藥物時，這些情況發生率更高，會對華法林抗凝的效果造成較大影響，研究表明有1/3的栓塞疾病患者再次住院是對藥物治療方案以及飲食的依從性差造成的[18]。臨床藥師可以從藥學角度參與臨床治療方案的制訂和調整，優化患者用藥方案，并提供出院后持續性藥學服務，告知患者怎樣區分出血和栓塞的癥狀，采取適當的防治措施等，提高患者的認知度以及自我抗凝管理的水平[19]，可以對患者家屬進行宣教，使家屬全面支持患者[20-21]，以保證患者用藥的安全性和有效性。持續性藥學服務在國內尚處于初步開展階段，本案例中臨床藥師通過院內和院外的藥學服務，對患者的抗凝效果起到良好的作用。

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（收稿日期：2017-07-24 本文編輯：李岳澤）endprint