肉芽腫性小葉性乳腺炎106例臨床病理特征及病因分析

林燕青，張惠斌，曲利娟，曾也婷，吳佳慧

·短篇論著·

肉芽腫性小葉性乳腺炎106例臨床病理特征及病因分析

林燕青1，張惠斌2，曲利娟3，曾也婷3，吳佳慧3

目的探討肉芽腫性小葉性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis, GLM)的臨床病理學特征，并分析其與非結核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria, NTM)感染的相關性。方法對106例已經確診的GLM重新閱片，并行金胺O、PASM、PAS特殊染色及熒光定量PCR檢測。結果106例GLM均為女性，平均年齡33歲，有生育史及哺乳史104例，97例距末次妊娠3年發病，平均病程3個月。鏡下組織學特征以乳腺終末導管小葉單位為中心的慢性化膿性肉芽腫性炎癥。熒光定量PCR檢測結核/NTM均陰性，PASM、PAS特殊染色未查見真菌，金胺O特殊染色1分15例、2分3例，金胺O染色陰性88例，陽性率為16.98%。18例金胺O染色陽性患者隨訪發現伴竇道形成5例，手術切口愈合差者2例，在1年內復發5例；88例金胺O染色陰性患者伴竇道形成14例，手術切口愈合差者5例，在3個月內復發5例。結論GLM是少見的良性炎癥性乳腺疾病，NTM感染可能是GLM的病因之一，將金胺O、PASM、PAS特殊染色及熒光定量PCR聯合檢測可作為GLM的常規檢查，為治療GLM提供病理學依據。

肉芽腫性小葉性乳腺炎；臨床病理特征；非結核分枝桿菌；病因

肉芽腫性小葉性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis,GLM)是局限于乳腺小葉的慢性炎癥性疾病，因其臨床表現和影像學特征酷似乳腺癌，易誤診。目前，GLM病因不明，致病機制不清，無規范的治療指南，治療效果不佳，導致病情反復發作竇道形成，造成乳腺外觀變形，甚至導致全乳切除，給患者的身心健康帶來極大的傷害。本文回顧性分析106例GLM的金胺O、PASM、PAS特殊染色及熒光定量PCR檢測結果，推測非結核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria, NTM)感染是GLM的病因之一，并可導致GLM反復發作、傷口經久不愈，甚至竇道瘺管形成。

1 材料與方法

1.1材料收集2000～2016年福州總醫院及福州市第八醫院病理科原病理診斷為GLM的106例標本，由主任醫師和主治醫師在多頭共覽顯微鏡下共同閱片，結果顯示106例均為GLM；病變位于左側乳腺49例(46.23%)，右側乳腺49例(46.23%)，雙側6例(5.67%)，右側腋窩副乳腺2例(1.89%)。患者均為女性，年齡21～76歲，平均33歲。104例患者有生育史及哺乳史，97例發病未在哺乳期，且大部分于停止哺乳后3～5年內發病，7例在哺乳期，2例未生育。病程3天～2年，否認既往感染結核病史，既往未使用抗精神病藥物，無長期服用激素及避孕藥史。5例患者伴高泌乳素血癥，垂體MRI示未見垂體占位，15例患者伴腋窩淋巴結腫大，1例伴膝關節疼痛，27例伴膿腫形成，引流液培養未見真菌和細菌。

1.2方法標本均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，切片，HE染色。采用金胺O特殊染色、PASM染色及PAS染色。為避免熒光減退影響陽性結果，所有染色切片在24 h內完成鏡檢，并設置陰陽性對照。熒光定量PCR檢測：由專業主管技師操作，操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。晶芯分枝桿菌核酸檢測試劑盒購自北京博奧公司。

1.3結果判斷金胺O評分標準參考抗酸分枝桿菌半定量標準[1]，分枝桿菌聚集分布或>100/HPF為3分，分枝桿菌比較聚集分布或11～100/HPF為2分，多根散、單根散在分布或2～10/HPF為1分。未發現分枝桿菌為0分判為陰性。熒光定量PCR檢測結果判斷標準：擴增曲線呈S型且Ct值<40判為陽性，樣本無S型擴增曲線或Ct值為40或無任何數值判為陰性。

2 結果

2.1臨床特點GLM臨床病理特征明顯，表現為“3個三”[2]，即大多好發于30多歲女性，距末次分娩約3年，病程約3個月。病變多位于單側乳腺的外周，不累及乳腺大導管，形成腫塊伴有疼痛，腫塊周圍常有紅腫，臨床醫師及患者不重視，常以普通乳腺炎處理，后期膿腫形成切開引流導致傷口遷延不愈，未及時治療導致破潰竇道難以愈合，抗炎治療效果差。本組106例GLM臨床病理特征，詳見表1。

表1 106例GLM臨床病理特征

2.2眼觀腫瘤大小1 cm×1 cm×1 cm～10 cm×8 cm×3.5 cm，腫物無完整包膜，與周圍乳腺界限不清，切面灰黃色，可見小膿腔，質地中等。

2.3鏡檢106例GLM均可見特征性的脂質空泡周圍伴多種炎癥細胞及多核巨細胞浸潤，形成微膿腫及肉芽腫性炎癥。肉芽腫為上皮樣肉芽腫，中心表現壞死不徹底的凝固性壞死；病變以乳腺終末導管小葉單位為中心，病程遷延不愈病例腺泡結構破壞甚至消失，多個小葉病灶互相融合界限不清(圖1～4)。6例伴導管擴張，7例在哺乳期發病還可見乳汁淤積。

2.4特殊染色及分子檢測本組中金胺O染色陽性18例，陰性88例。其中金胺O染色2分3例(圖5)，1分15例。PASM、PAS染色未查見特異性病原體。熒光定量PCR檢測106例結果均為陰性(圖6)。

2.5治療及預后本組中空芯針穿刺活檢確診后使用激素+抗炎治療14例，治療無效7例行乳腺區段切除術。空芯針穿刺活檢確診后乳腺區段切除38例，術后傷口不愈合4例，竇道形成2例，復發2例。單純腫物切除37例，術后傷口不愈合3例，8例竇道形成，復發4例。膿腫切開引流及周圍病灶擴大范圍切除17例，切開引流后及清創效果差，抗炎治療無效，竇道形成9例，復發4例，最終行病灶擴大范圍切除。對于術后傷口遷延不愈、竇道形成、復發的病例均給予病灶擴大范圍切除并輔以激素、抗炎藥物治療。其中18例金胺O染色陽性患者隨訪發現伴竇道形成5例，手術切口愈合差2例，在1年內復發5例；88例金胺O染色陰性患者伴竇道形成14例，手術切口愈合差5例，在3個月內復發5例。隨訪80例患者，失訪26例。隨訪時間距首診3～60個月，10例復發。

3 討論

GLM屬于少見的乳腺炎性病變，多發于年輕有生育史的女性，其鏡下特征性結構以乳腺終末導管小葉單位為中心的肉芽腫性炎癥，小葉單位內見以中心粒細胞為主的多種炎細胞，形成特征性脂質空泡和小膿腫，并見多核巨細胞及淋巴細胞。

近年GLM發病率增加，其病因迄今不明，多數學者認為GLM可能與自身免疫有關[2-4]，也有學者指出NTM感染如棒狀桿菌等是其發病原因之一[5-10]。王業勝等[8]在12例GLM膿液培養后檢測出2例革蘭陽性菌，并經測序證實為棒狀桿菌，故認為一部分膿腫型GLM可能是棒狀桿菌感染所致。張士朋等[10]報道1例龜分枝桿菌龜亞種引起乳腺肉芽腫，并多次在該患者的傷口及肉芽組織中培養出龜分枝桿菌龜亞種。本組106例GLM中，有27例伴膿腫形成，但膿液及引流液培養均未檢出病原菌。

①②③④⑤圖1 以乳腺終末導管小葉單位為中心的肉芽腫性炎癥 圖2 多個病灶融合，乳腺小葉萎縮消失 圖3 慢性肉芽腫性炎，可見脂質空泡及微膿腫 圖4 脂質空泡周圍見較多中性粒細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、多核巨細胞及漿細胞浸潤 圖5 金胺O染色陽性2分，背景呈暗色，NTM呈綠色熒光、略彎曲的細桿狀

圖6 熒光定量PCR檢測結核/NTM均陰性

本組106例GLM行金胺O染色及結核/NTM熒光定量PCR檢測，結果顯示有18例金胺O染色查見分枝桿菌，而熒光定量PCR檢測結核/NTM均陰性，提示分枝桿菌可能為NTM而非結核桿菌。原因如下：(1)金胺O染色切片在熒光暗背景視野下抗酸分枝桿菌顯示明亮淡綠色熒光，背景黑色分枝桿菌亮綠色便于觀察不易漏診，分枝桿菌呈彎曲細桿狀與周圍熒光碎片區分明顯，不易造成假陽性，本組分枝桿菌位于炎性肉芽組織中，排除污染可能；(2)熒光定量PCR檢測結核/NTM的敏感性和特異性較好，但其檢測NTM的范圍有限[1]，僅檢測17種NTM。該檢測對結核分枝桿菌的檢測靈敏度為10個菌/PCR反應，對NTM檢測靈敏度為100個菌/PCR反應，提示對結核桿菌的檢出敏感性比NTM高，結果陰性可以排除乳腺結核。聯合金胺O染色和熒光定量PCR檢測結果可以推斷該分枝桿菌為致病性NTM，但未在現有的技術可檢測的范圍內。

NTM廣泛存在于自然界，為條件致病菌，目前已知100多種致病性NTM，可引起結核樣病變。GLM的臨床表現和病程轉歸符合中華醫學會結核分會制定的肺外NTM病的診斷標準，近年NTM病的報道逐漸增多。正確診斷NTM病是在病變中檢出NTM，現有的熒光定量PCR檢測可檢測其中的17種，可能造成漏檢，金胺O染色即使菌量較少也不易漏診，只要屬于抗酸分枝桿菌范疇均可顯示[1]，應用金胺O染色檢測NTM敏感性高于抗酸染色[1,11]，其檢測結果可靠。有學者指出GLM雖然沒有結合桿菌感染的病原學證據，但應用三聯抗結核藥物治療GLM伴有竇道形成治療效果明顯，亦可用于無法耐受免疫抑制劑和激素治療的患者[11-15]，但由于抗結核藥物治療副作用大、治療時間長，病原學檢測尤為重要。因此，建議將金胺O、PASM、PAS特殊染色和熒光定量PCR聯合檢測作為GLM的常規檢查，為治療GLM提供病理學依據。

[1] 齊興峰，鄭巧靈，朱育連，等. EDTA修復后金胺O染色提高石蠟組織切片結核分枝桿菌的檢出率[J]. 臨床與實驗病理學雜志, 2015,31(10):1187-1189.

[2] 程 涓，杜玉堂，丁華野. 肉芽腫性小葉性乳腺炎的臨床病理診斷及鑒別診斷[J]. 中華病理學雜志, 2016,45(8):507-512.

[3] Pereira F A, Mudgil A V, Macias E S,etal. Idiopathic granulomatous lobular mastitis[J]. Int J Dermatol, 2012,51(2):142-151.

[4] Sellitto A, Santoriello A, De Fanis U,etal. Granulomatous lobular mastitis: another manifestation of systemic lupus erythematosus[J]. Breast J, 2013,19(3):331-332.

[5] Holla S, Amberkar M B, Kamath A,etal. Risperidone induced granulomatous mastitis secondary to hyperprolactinemia in a non-pregnant woman-a rare case report in a bipolar disorder[J]. J Clin Diagn Res, 2017,11(1):FD01-FD03.

[6] Altintoprak F, Kivilcim T, Ozkan O V. Aetiology of idiopathic granulomatous mastitis[J]. World J Clin Cases, 2014,2(12):852-858.

[7] Stary C M, Lee Y S, Balfour J. Idiopathic granulomatous mastitis associated with corynebacterium sp Infection[J]. Hawaii Med J, 2011,70(5):99-101.

[8] 王業勝，黃松音，張杰豪，等. 華南地區肉芽腫性小葉性乳腺炎患者的細菌鑒定與分析[J]. 廣東醫學, 2016,37(3):373-376.

[9] Kamyab A. Granulomatous lobular mastitis secondary to mycobacterium fortuitum[J]. World J Clin Cases, 2016,4(12):409-412.

[10] 張士朋，李新紅，朱海兵. 龜分枝桿菌龜亞種引起乳腺肉芽腫1例[J]. 國際檢驗醫學雜志, 2015,6(1):142-142.

[11] 朱育連，謝飛來，王旭洲，等. 金胺O熒光染色檢測石蠟切片中偶發分枝桿菌的體會[J]. 診斷病理學雜志, 2012,19(4):313-314.

[12] Farouk O, Abdelkhalek M, Abdallah A,etal. Rifampicin for idiopathic granulomatous lobular mastitis: a promising alternative for treatment[J]. World J Surg, 2017,41(5):1313-1321.

[13] 廖謙和，安慧敏，郭德超，等. 肉芽腫性小葉性乳腺炎33例臨床病理分析[J]. 臨床與實驗病理學雜志, 2014,30(7):794-795.

[14] Omranipour R, Mohammad S F, Samimi P. Idiopathic granulomatous lobular mastitis-report of 43 cases from iran: introducing a preliminary clinical practice guideline[J]. Breast Care, 2013,8(6):439-443.

[15] 孫 昊，霍紅軍，段君英，等. 三聯抗分支桿菌治療難治性非哺乳期乳腺炎[J]. 中國實用醫刊, 2016,43(14):81-83.

時間：2017-9-18 6:23 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170918.0623.016.html

接受日期：2017-07-05

2016年度福建省科技廳引導性項目(2016D004)、福州市科技局社會發展項目(2015-S-148)

1福州市第八醫院病理科，福州 350013

2福建省婦幼保健院病理科，福州 350001

3解放軍福州總醫院病理科，福州 350025

林燕青，女，主治醫師。E-mail： 406992576@qq.com

曲利娟，女，主任醫師，碩士生導師，通訊作者。E-mail：qljuan6516@sina.com

R 730.231

B

1001-7399(2017)09-1013-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.09.016