天然葉酸的“中國標桿”

王麗

“我的一個學生找到了天然葉酸穩定的結晶狀態，解決了大規模生產難題，這才是實實在在的創新，要為國家需求而創新。” 8月5日，北戴河專家休假座談會上，在談到科技創新時中國工程院院士歐陽平凱說。

同一天，歐陽平凱提到的這位學生，連云港金康醫藥科技有限公司董事長成永之像往常一樣，與研發團隊一同討論他們的新型葉酸保健品及藥品的市場轉化進展。

8月21日，由金康醫藥獨立研發的金康晶型專利在美國取得授權，這意味著其天然葉酸產品在世界主要市場都具備了商業化條件，并且其結晶純化和穩定化技術大大優于此前一直獨步世界的德國默克產品。

14年首次出現競爭晶型

葉酸是一種B族維生素，是細胞分裂合成DNA時不可缺少的成分。然而，人體自身并不能合成葉酸，完全依靠攝取外源性葉酸來滿足需求。

據統計，中國葉酸代謝嚴重障礙人群比例超過26%，遠高于歐美白種人群5%～12%的比例。因此，我國在神經管畸形等與葉酸利用密切相關的出生缺陷干預方面，面臨的形勢更為嚴峻，難度也更大。不僅如此，葉酸缺乏還會導致多種疾病，如生長發育受阻、心腦血管疾病等。

但是，德國默克公司長期憑借專利占據葉酸生產頭把交椅，使得葉酸產品特別是天然葉酸售價高且供不應求。

“歐陽老師所說的天然葉酸，指6S-5-甲基四氫葉酸（5MTFA）。”成永之告訴《民生周刊》記者，隨著立體化學技術的進步，合成葉酸逐步被其天然異構體6S-5-甲基四氫葉酸所替代，這個異構體具有與自然界葉酸相同的結構和活性，因此被稱為天然葉酸。

“結晶純化和結晶穩定化是我們不同于德國默克公司產品的創新點之一。”成永之說，金康晶型專利也是德國默克“鈣鹽晶型”專利問世14年來首次出現的競爭晶型，其晶型完全不同于默克專利。

從2008年立項研發產品至今，成永之帶領金康團隊發現并彌補了德國默克公司的技術漏洞，解決了技術專利問題，構建了比較完善的專利屏障，成為全球第二家可以合法生產、開發其原料和制成品的公司。甚至有專家認為，這完全可以成為后來居上、知識產權超越原研公司的經典案例。

“目前，我國原料藥低水平重復建設現象十分普遍，產能過剩引發企業間惡性低價競爭，這便造成整個醫藥產業的內外交困現狀。”成永之說。

面對這一行業現狀，成永之給自己的研發團隊確立了這樣的創新理念：“只有強有力的研發，才會有自主知識產權，才會有領先的產品，也才能向客戶提供優于競爭對手的產品和服務。”

專利面前平等坐在一起

十多年醫藥化工領域創新研發的經歷，使得成永之總能洞悉行業趨勢，引領自己的團隊走在市場前端。

時間回溯至7年前，一個偶然的機會，成永之通過網絡了解到葉酸的前瞻性功能。“因為功能好，效益自然會好。”成永之很快就瞄準了這個領域。

真正促使成永之下定決心研發天然葉酸產品的是這樣一組數據：據不完全統計，我國每年患神經管缺陷的新生兒有5萬到10萬。“26%的中國人有葉酸代謝障礙，算下來近3億人，這個人群中，孕婦比例一定不小。”

現代醫學研究發現，孕婦如果盡早補充葉酸，新生兒出生缺陷的關口便可以前移，數以萬計家庭便能免遭不幸。

2008年，由于發現5-甲基四氫葉酸與合成葉酸相比具備顯著安全性和普遍有效性，而且劑量可以保證，成永之便把這個項目定位為公司戰略性換代產品，金康醫藥也正式涉足新型葉酸保健品及藥品領域。

目前，全球每年葉酸總產量在400噸到500噸之間，其中30噸到35噸為藥用級葉酸原料，其他為食品添加劑級原料。國際市場上合成葉酸的平均價格約為每公斤300美元，而5MTFA售價高達每公斤1.3萬美元以上。

2004年，德國默克制藥公司憑借自身所擁有的專利占據了生產5MTFA的頭把交椅，并利用專利門檻控制了整條產業鏈上游。“他們的專利，就是第一個掌握了如何讓5MTFA穩定的技術。”成永之告訴《民生周刊》記者。

憑借這個專利，原料銷售渠道就由德國默克決定，除了獲得等額貨款外，在終端產品的銷售額中他們還要提取5%到15%。

“超越德國默克，并不容易，其中的技術非常難，因此不能走常規的方法，需要跨界。”最終，成永之帶領他的團隊，采用超聲技術創造出了全新的“6S-5-甲基四氫葉酸鈣 C 晶型”，并且，這種晶型糾正了甲基葉酸的降解機理，創新技術使產品在制備、使用、儲存過程中保持原料的高度純凈，從而更加安全。

2012年至今，從立項到做出更加穩定的結晶狀態，成永之和他的團隊在實驗室里度過了1500個日日夜夜。

通過持續不斷地付出，金康醫藥團隊在收獲晶型專利的同時，也吸引了德國默克高層的關注。

在經過3輪測試不同批次的“6S-5-甲基四氫葉酸鈣C 晶型”后，該晶型的活性及純凈化程度令默克公司的高層管理者們頗感驚訝，于是，對方提出以超高的價格買斷金康醫藥的天然葉酸晶型專利。

“能吸引默克注意，我們還是很興奮的，畢竟跟默克公司相比，我們不過是一家不知名的小公司。4年多的堅持，讓我們在專利面前，與他們平等地坐在了一起。”

去哪里找國際標桿？

然而，金康醫藥與德國默克之間的合作并不順利。

“后來我們才知道，他們買斷我們的專利根本不是去應用，而只是為了消滅一個競爭對手，這對西方藥企而言是常用的方法。”成永之告訴《民生周刊》記者。

獲知德國默克購買金康產品晶型的初衷后，成永之斷然拒絕與之合作。同時，金康醫藥憑借自身實力，將科研成果轉化成新型葉酸保健品及藥品的市場化道路由此開始。

7月28日，國務院法制辦官網正式公布了3項關于保健食品的法規征求意見稿，合計132個法條。成永之在第一時間看到了這則消息。面對日趨嚴格的保健品法規，自己的創新原料能否順利轉化為商品，關鍵要看是否符合法規。

據了解，新修訂的《食品安全法》為原料管理單獨設立了管理辦法，成永之意識到，對保健品監管的重心已從產品轉向原料管理。

新修訂的《食品安全法》第75條明確規定，列入保健食品原料目錄的原料只能用于保健食品生產，不得用于其他食品生產。

就像一枚硬幣的兩面，這意味著，任何廠家希望以食品為名目出售保健品的做法將難以實現，藥食兩用的原料存在沖突。

顯然，成永之的創新原料屬于“藥食兩用”原料，也就是說，如果他選擇走保健品道路，醫療食品或食品添加劑之門將關閉。

成永之的擔心并不是沒有根據。此前，藥食同源和新資源食品原料分屬國家食藥監總局和國家衛計委兩個部門管理。新修訂的《食品安全法》明確，國家食藥監總局將會同國家衛計委、國家中醫藥管理局對原料進行動態管理。三者制定保健食品功能目錄并組建原料目錄專家委員會，負責保健食品保健功能目錄與原料目錄制定、調整的技術審查工作。

對成永之來說，明確原料管理目錄可以促進產品創新，問題是，他的創新原料究竟何時可以進入目錄，目前顯然還是未知數。

即便順利進入原料目錄，下一個挑戰將更大。進入目錄后，按照相關規定，他需要再去國家食藥監總局批準注冊，并取得注冊證號。“只有標示‘藍帽子’及注冊證號的才是保健食品，沒有標示的均不是。”成永之強調。

那么，獲批一款新型葉酸保健品的標準是什么？國家食藥監總局給出的答案是找標桿。成永之說：“就是要找到公認的相同產品的國際先進性標桿，然后拿來做對照。”

可是，金康醫藥研發的新型葉酸保健品的技術專利就在中國人自己手里，國際市場還是空白，成永之到哪里去找國際標桿？

“目前，已經有不少國外制藥企業來找我們談合作，如果國內審批走不通，不排除我們會先從國際市場做起，等條件成熟了再轉回國內。”成永之說。

對于成永之和他的團隊而言，進入食藥監總局的原料目錄、申報“藍帽子”無疑將經歷漫長的等待。而另一方面，中國有近3億人口因葉酸代謝障礙導致發育不良，或心腦血管疾病、貧血等癥狀無法緩解，同時每年還有約5萬到10萬的畸形兒出生率得不到明顯改善。先做國際市場，放棄需求緊迫的中國市場，成永之于心不忍。

“以前是我們沒有技術專利，根本不敢跟國際藥業大佬比，現在是市場機制不放開、放不開，何談保健食品的創新發展？”在成永之內心深處，他十分期望政府能夠為“創新”開辟通道。

8月18日，國務院正式下發《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，國家食藥監總局副局長吳湞在隨后召開的新聞發布會上對意見進行了解讀。

上述意見里最受關注的是創新藥加速審批，提出將原來創新藥品特殊評審的范圍擴大，將臨床急需、亟待創新的藥物納入其中，并將開辟窗口，對創新藥單獨組織專人開展評審，減少排隊時間，提高效率。

“希望這不是一個畫出來的餅，僅僅是制定出來擺在那里。”談及新出臺的意見，成永之說。