早期帕金森病患者快速眼動睡眠期行為障礙研究

鄒慧莉 趙顯超 江應聰 雷革勝 楊偉毅 宿長軍

·睡眠障礙相關疾病·

早期帕金森病患者快速眼動睡眠期行為障礙研究

鄒慧莉 趙顯超 江應聰 雷革勝 楊偉毅 宿長軍

目的探討早期帕金森病患者快速眼動睡眠期行為障礙發生情況，以及帕金森病運動癥狀、非運動癥狀和快速眼動睡眠期行為障礙特點。方法共60例原發性帕金森病患者，采用統一帕金森病評價量表第二和第三部分（UPDRSⅡ和UPDRSⅢ）以及Hoehn?Yahr分期評價帕金森病非運動癥狀和運動癥狀，蒙特利爾認知評價量表評價認知功能，漢密爾頓焦慮量表和漢密爾頓抑郁量表評價焦慮和抑郁癥狀；中文版快速眼動睡眠期行為障礙篩查量表判斷是否伴快速眼動睡眠期行為障礙，Epworth嗜睡量表（ESS）評價白天過度嗜睡程度；多導睡眠圖監測睡眠障礙特征，包括下頜位相性肌電活動密度和快速眼動睡眠期肌肉失弛緩。結果60例帕金森病患者中42例（70%）伴快速眼動睡眠期行為障礙（PD+RBD組），多導睡眠圖監測其異常行為主要表現為上肢伸展抓握、肢體震顫抽搐、發笑、喊叫和怒罵等非暴力動作，僅2例出現暴力擊打、蹬踢等異常行為。PD+RBD組患者年齡（P=0.024）、病程＞8年比例（P=0.000）、UPDRSⅡ（P=0.005）和 UPDRSⅢ（P=0.001）評分、Hoehn?Yahr分期 2級比例（P=0.007）、焦慮障礙（P=0.044）和抑郁障礙（P=0.001）比例，以及下頜位相性肌電活動密度（P=0.000）和快速眼動睡眠期肌肉失弛緩比例（P=0.000）均高于對照組，其中，PD+RBD組有16例（38.10%）快速眼動睡眠期行為障礙癥狀早于帕金森樣癥狀5.20（3.91，6.51）年。結論年齡大、病程長、運動癥狀和非運動癥狀嚴重的帕金森病患者易伴發快速眼動睡眠期行為障礙，快速眼動睡眠期行為障礙可能是帕金森病的早期表現。多導睡眠圖監測對早期帕金森病伴快速眼動睡眠期行為障礙的診斷有重要參考價值。

帕金森病； REM睡眠行為障礙； 多道睡眠描記術

帕金森病（PD）是中老年人群常見的神經變性病，65歲以上人群發病率為0.5%～1.0%［1］，主要表現為運動遲緩、肌強直、靜止性震顫、姿勢步態異常等典型運動癥狀。隨著對帕金森病研究的不斷深入，除上述典型運動癥狀外，與疾病密切相關的一系列非運動癥狀（NMS），包括大小便障礙、焦慮、抑郁、認知功能障礙和睡眠障礙等，也引起臨床廣泛關注［2］。快速眼動睡眠期行為障礙（RBD）表現為夢境相關運動行為。近年研究顯示，明確診斷的帕金森病患者快速眼動睡眠期行為障礙發生率約為46%［3］，甚至認為快速眼動睡眠期行為障礙可以加重帕金森樣癥狀，嚴重影響治療和康復效果［4］。此外，快速眼動睡眠期行為障礙作為帕金森病的前驅癥狀受到普遍關注。因此，早期識別和及時干預快速眼動睡眠期行為障礙對減輕帕金森樣癥狀、延緩疾病進展、改善生活質量具有一定意義。探討快速眼動睡眠期行為障礙在早期帕金森病患者中的發生情況，以及帕金森病運動癥狀、非運動癥狀和快速眼動睡眠期行為障礙特點，以期早期識別和及時干預帕金森病伴快速眼動睡眠期行為障礙，提高患者生活質量。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標準 （1）原發性帕金森病的診斷符合《中國帕金森病的診斷標準（2016版）》［5］。（2）改良Hoehn?Yahr分期 1～ 2級。（3）快速眼動睡眠期行為障礙的診斷符合2014年睡眠障礙國際分類第3版（ICSD?3）標準［6］。（4）均行多導睡眠圖（PSG）監測。（5）本研究經空軍軍醫大學第二附屬醫院唐都醫院道德倫理委員會審核批準，所有患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

2.排除標準 （1）合并便秘、多汗等自主神經功能障礙。（2）合并腦卒中、疼痛、冠心病、慢性阻塞性肺病（COPD）等可能影響睡眠的疾病。（3）存在家族遺傳性疾病病史。（4）近期應用抗抑郁藥、抗焦慮藥、抗精神病藥或合并精神病。（5）酗酒。

3.一般資料 選擇2013年10月-2016年10月在空軍軍醫大學第二附屬醫院唐都醫院門診就診和住院治療的早期帕金森病患者60例，男性39例，女性21例；年齡60～82歲，平均（71.23±8.64）歲；受教育程度0～16年，平均為（8.13±2.68）年；病程＜5年者26例（43.33%），5～8年14例（23.33%），＞8年20例（33.33%）；首發癥狀為靜止性震顫33例（55%），運動遲緩22例（36.67%），肌張力增高2例（3.33%），其他3例（5%）；左旋多巴等效劑量（LED）375～750 mg/d，平均（420±201）mg/d。

二、研究方法

1.帕金森病評價 由同一位經過神經心理學專業培訓的神經內科醫師采用統一帕金森病評價量表第二和第三部分（UPDRSⅡ和UPDRSⅢ）以及Hoehn?Yahr分期評價帕金森病非運動癥狀和運動癥狀；蒙特利爾認知評價量表（MoCA）評價認知功能；漢密爾頓焦慮量表（HAMA）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評價焦慮和抑郁癥狀，其中，HAMA評分≥7分為存在焦慮障礙、HAMD評分≥8分為存在抑郁障礙。

2.快速眼動睡眠期行為障礙評價 采用中文版快速眼動睡眠期行為障礙篩查量表（RBDSQ）［7］評價快速眼動睡眠期行為障礙發生情況和嚴重程度，包括10道大題和13道小題，每道題均有“是”和“否”兩項選項，回答“是”計1分、回答“否”計0分，評分≥6分，伴快速眼動睡眠期行為障礙；＜6分，不伴快速眼動睡眠期行為障礙。采用Epworth嗜睡量表（ESS）評價白天過度嗜睡（EDS）程度，包括8種情況，即坐位看書時；看電視時；在公共場所（如劇院和會議）靜坐時；連續乘車1 h未休息；如果環境允許，午后平臥休息時；坐位與他人談話時；午飯（不飲酒）后靜坐時；乘坐出租車遇交通堵塞，停車數分鐘時，每種情況分為0～3分，0分，從不打瞌睡；1分，輕度瞌睡；2分，中度瞌睡；3分，重度瞌睡，總評分為8種情況評分的總和，總評分為24分，其中，評分0～9分，正常；10～13分，輕度嗜睡；14～19分，中度嗜睡；20～24分，重度嗜睡。

3.多導睡眠圖監測 所有患者均采用荷蘭Philips Respironics公司生產的Alice 5多導睡眠視頻腦電圖儀連續兩晚（夜間22:00至次日清晨6:00）進行多導睡眠圖監測，第1晚為適應期、第2晚為評價期，監測指標包括音頻和視頻腦電圖、眼動圖、心電圖、頦肌和脛骨前肌肌電圖、口鼻氣流量、腹式呼吸和指端脈搏血氧飽和度（SpO2），同時對睡眠中異常行為進行監測，包括鼾聲、夢語等。采用下頜位相性肌電活動密度和快速眼動睡眠期（REM）肌肉弛緩現象評價快速眼動睡眠期行為障礙嚴重程度。（1）下頜位相性肌電活動密度：將快速眼動睡眠期每2秒為1個微單位，計算含下頜位相性肌電事件的微單位數目占快速眼動睡眠期微單位總數的百分比，其中，下頜位相性肌電事件系指每次肌電活動爆發持續0.30～5.00 s、波幅增高超過背景基線4倍的肌電活動。（2）快速眼動睡眠期肌肉弛緩現象：以快速眼動睡眠期每20秒為1個時間段，若1個時間段內緊張性頦肌肌電活動＞50%，則該時間段為緊張性；若≤50%，則為遲緩性，其中，緊張性肌電活動系指肌電圖波幅＞基線2倍且＞10 μV的肌電活動。

三、統計分析方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行數據處理與分析。計數資料以相對數構成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗。呈正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用兩獨立樣本的t檢驗。以P≤0.05為差異具有統計學意義。

結 果

一、臨床資料的比較

60例原發性帕金森病患者根據是否伴快速眼動睡眠期行為障礙，分為帕金森病伴快速眼動睡眠期行為障礙組（PD+RBD組）和帕金森病不伴快速眼動睡眠期行為障礙組（對照組）。（1）PD+RBD組：42例患者，男性28例，女性14例；年齡67～82歲，平均（74.20±6.82）歲；受教育程度 0～16年，平均（8.13±2.68）年；病程＜5年14例（33.33%），5～8年10例（23.81%），＞8年18例（42.86%）；左旋多巴等效劑量 260～638 mg/d，平均（449.00±188.50）mg/d；UPDRSⅡ評分 10～27分，平均（18.44±8.06）分；UPDRSⅢ評分23～63分，平均（42.90±19.52）分；Hoehn?Yahr分期 1級 18例（42.86%），2級 24例（57.14%）；MoCA評分16～25分，平均為（20.07±3.98）分；HAMA評分＜7分21例（50%），≥7分21例（50%）；HAMD評分＜8分者10例（23.81%），≥8分32例（76.19%）；ESS評分6～16分，平均（11.02±4.72）分；16例（38.10%）快速眼動睡眠期行為障礙癥狀早于帕金森樣癥狀，時間3～8年、中位值5.20（3.91，6.50）年。（2）對照組：18例患者，男性11例，女性7例；年齡60～76歲，平均（67.53±7.42）歲；受教育程度5～16年，平均（10.71±2.38）年；病程 ＜5年12例（66.67%），5～8年4例（22.22%），＞8年2例（11.11%）；左旋多巴等效劑量187.50～750.00 mg/d，平均（400±198）mg/d；UPDRSⅡ評分7～20分，平均（13.64±5.88）分；UPDRSⅢ評分 17～41分，平均（29.12±11.44）分；Hoehn?Yahr分 期 1級 14例（77.78%），2級4例（22.22%）；MoCA評分18～29分，平均（23.11±4.92）分；HAMA評分 ＜7分 13例（72.22%），≥7分5例（27.78%）；HAMD評分＜8分14例（77.78%），≥8分4例（22.22%）；ESS評分5～13分，平均（9.00±3.97）分。兩組患者臨床資料比較，PD+RBD組年齡（P=0.024）、病程 ＞8年比例（P=0.000）、UPDRSⅡ（P=0.005）和 UPDRSⅢ（P=0.001）評分、Hoehn?Yahr分期2級比例（P=0.007）、焦慮障礙（P=0.044）和抑郁障礙（P=0.001）比例高于對照組且差異有統計學意義，其余各項指標組間差異無統計學意義（均P＞0.05，表1）。

二、多導睡眠圖監測的比較

多導睡眠圖監測顯示，帕金森病伴快速眼動睡眠期行為障礙患者的異常行為主要表現為上肢伸展抓握、肢體震顫抽搐、發笑、喊叫和怒罵等非暴力動作，僅2例出現暴力擊打、蹬踢等異常行為。PD+RBD組患者下頜位相性肌電活動密度（P=0.000）和快速眼動睡眠期肌肉失弛緩比例（P=0.000）均高于對照組且差異有統計學意義（表2）。

討 論

帕金森病伴快速眼動睡眠期行為障礙患者的快速眼動睡眠期行為障礙癥狀可于帕金森病運動癥狀前出現，也可于其后或同時出現［8］，此外，并非所有帕金森病患者均出現快速眼動睡眠期行為障礙，這在某種程度上體現出帕金森病在臨床表現和病理生理學機制方面的異質性。研究顯示，強直型帕金森病患者伴快速眼動睡眠期行為障礙的比例高于震顫型帕金森病患者，且病程較長的患者運動癥狀較嚴重、藥物治療反應較差、相關并發癥發生率較高［9］。本研究早期帕金森病患者快速眼動睡眠期行為障礙發生率為70%（42/60），高于既往研究結果，但與Nardone等［10］的發生率為90%相近。帕金森病伴快速眼動睡眠期行為障礙患者總體睡眠質量較差，由于夜間多夢、喊叫和肢體活動等異常行為，導致睡眠片段化，影響睡眠質量甚至日間工作和生活。研究顯示，帕金森病伴快速眼動睡眠期行為障礙患者的非運動癥狀如焦慮和抑郁癥狀明顯加重［4］。在本研究中，PD+RBD組患者焦慮障礙和抑郁障礙發生率均高于對照組。究其原因，可能是由于帕金森病患者受疾病影響易產生應激反應，心理壓力較大，此類患者腦橋、中腦和黑質受累后投射至相關腦區的去甲腎上腺素能等神經遞質水平明顯下降，研究證實其與焦慮和抑郁等負性情緒的產生密切相關［11］；快速眼動睡眠期行為障礙可進一步影響睡眠質量，進而加重焦慮和抑郁癥狀。本研究結果顯示，PD+RBD組患者年齡、病程＞8年比例、非運動癥狀和運動癥狀（UPDRSⅡ和UPDRSⅢ評分、Hoehn?Yahr分期2級比例）、焦慮和抑郁障礙（HAMA和HAMD評分）比例均高于對照組，與文獻報道相一致［4］，盡管本研究高齡、病程長、病情嚴重、焦慮和抑郁等負性情緒較多的帕金森病患者發生快速眼動睡眠期行為障礙的比例較高，但原因尚不明確，提示臨床醫師應提高警惕，從病史采集、量表評價和多導睡眠圖監測等方面盡早發現和及時干預快速眼動睡眠期行為障礙，從而改善睡眠質量，減少睡眠中傷人和自傷，提高臨床治療效果。帕金森病與路易體癡呆有相似的病理學基礎，可能與膽堿能、多巴胺能、5?羥色胺能和其他神經遞質系統及其相關神經核團［如基底前腦、腦橋腳核或背外側被蓋核、腹側被蓋區（VTA）、中縫核］和神經網絡改變有關，上述神經核團均屬邊緣系統和新皮質神經網絡［12］，因此，帕金森病晚期神經精神癥狀可能與上述神經遞質系統和神經網絡有關。睡眠障礙與帕金森病有關，雖然參與快速眼動睡眠期行為障礙的關鍵神經網絡仍不明確，但是藍斑下核和藍斑核前端、大細胞網狀結構變性或二者兼有，以及其傳入或傳出通路功能失調可能與之有關。

表1 PD+RBD組與對照組患者臨床資料的比較Table 1. Comparison of clinical data between PD+RBD group and control group

表2 PD+RBD組與對照組患者多導睡眠圖監測指標的比較（x±s，%）Table 2. Comparison of PSG parameters between PD+RBD group and control group in REM(x±s,%)

目前，多導睡眠圖是明確診斷快速眼動睡眠期行為障礙的主要方法，可以發現快速眼動睡眠期肌肉失弛緩，多導睡眠圖診斷快速眼動睡眠期行為障礙的準確性明顯高于僅依靠臨床病史［13］，有助于早期識別亞臨床期快速眼動睡眠期行為障礙，并與其他類型睡眠障礙相鑒別。本研究結果顯示，PD+RBD組有16例快速眼動睡眠期行為障礙癥狀早于帕金森樣癥狀5.20（3.91，6.50）年，表明早期帕金森病伴快速眼動睡眠期行為障礙比例較高，可在一定程度上影響睡眠質量，提示快速眼動睡眠期行為障礙可能是帕金森病的早期表現。由于受到臨床經驗和臨床研究程度的限制，多數帕金森病伴快速眼動睡眠期行為障礙患者常合并神經精神癥狀，尤其是藥物治療早期多有較大的心理壓力和恐懼心理。本研究多導睡眠圖監測顯示，大多數帕金森病伴快速眼動睡眠期行為障礙患者表現為上肢伸展抓握、肢體震顫抽搐、發笑、喊叫、怒罵等非暴力動作，僅2例出現暴力擊打、蹬踢等異常行為，與文獻報道相一致［13］。研究顯示，快速眼動睡眠期行為障礙可以預測帕金森病的進展、神經精神癥狀和認知功能障礙的出現，因此，應對帕金森病伴快速眼動睡眠期行為障礙患者予以足夠重視，早期診斷、及時治療［14］。在本研究中，PD+RBD組患者下頜位相性肌電活動密度和快速眼動睡眠期肌肉失弛緩比例均高于對照組，與文獻報道相一致［15］，提示帕金森病伴快速眼動睡眠期行為障礙患者睡眠障礙嚴重程度高于不伴快速眼動睡眠期行為障礙患者，推測帕金森病亦可以加重快速眼動睡眠期行為障礙，因此認為，帕金森病和快速眼動睡眠期行為障礙是相互作用的兩種疾病。

綜上所述，帕金森病患者伴發快速眼動睡眠期行為障礙的比例明顯高于正常人群，年齡較大、病程較長、運動癥狀和非運動癥狀較嚴重的帕金森病患者更易伴發快速眼動睡眠期行為障礙，帕金森病伴快速眼動睡眠期行為障礙患者焦慮和抑郁等負性情緒及睡眠障礙更嚴重。因此，快速眼動睡眠期行為障礙可能是帕金森病早期表現，多導睡眠圖監測對帕金森病伴快速眼動睡眠期行為障礙的診斷有重要價值，超早期和臨床難以診斷的帕金森病患者行多導睡眠圖監測，計算下頜位相性肌電活動密度和快速眼動睡眠期肌肉失弛緩比例，可能對診斷帕金森病伴快速眼動睡眠期行為障礙有參考價值。

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Study on rapid eye movement sleep behavior disorder in patients with Parkinson's disease at early stage

ZOU Hui?li,ZHAO Xian?chao,JIANG Ying?cong,LEI Ge?sheng,YANG Wei?yi,SU Chang?jun
Department of Neurology,Tangdu Hospital,the Fourth Military Medical University of Chinese PLA,Xi'an 710038,Shaanxi,China
Corresponding author:SU Chang?jun(Email:changjunsu@163.com)

ObjectiveTo investigate the incidence,occurrence time and electrophysiological characteristics of rapid eye movement behavior disorder(RBD)in patients with early Parkinson's disease(PD),and the characteristics of motor symptoms and non?motor symtoms(NMS).MethodsSixty PD patients were divided into PD+RBD group(N=42)and control group(N=18)according to whether they were complicated with RBD or not.Unified Parkinson's Disease Rating Scale(UPDRS)ⅡandⅢ,Hoehn?Yahr Stage,Montreal Cognitive Assessment(MoCA),Hamilton Anxiety Rating Scale(HAMA),Hamilton Depression Rating Scale(HAMD),RBD Screening Questionnaire(RBDSQ),Epworth Sleepiness Scale(ESS)and polysomnography(PSG)were used in 60 patients.ResultsAmong 60 patients,42(70%)were accompanied by RBD.PSG showed that PD+RBD patients mainly presented upper limb stretching and gripping,body twitching,laughing,shouting,cursing and other non?violent actions,except 2 cases presented violent actions,such as hitting,kicking,etc.In PD+RBD group,the age was older(P=0.024),duration was longer(P=0.000),and UPDRSⅡ (P=0.005)，UPDRSⅢ(P=0.001),the scale values ofHoehn?Yahr Sotage 2(P=0.007),anxiety(P=0.044)and depression(P=0.001)ratio were all higher than control group.There were significant differences in density of mandible myoelectric activity(P=0.000)and ratio of rapid eye movement(REM)without atonia(P=0.000)between 2 groups.In PD+RBD group,16 patients(38.10%)had symptoms of RBD,earlier than PD occurred 5.20(3.91,6.51)years.ConclusionsPD patients with older age,longer duration,more severe motor symptoms and non?motor symptoms were more likely to be accompanied by RBD.The severity of RBD in PD patients accompanied with RBD is higher than that in PD without RBD.RBD may be the early manifestation of PD.PSG has important value in the diagnosis of PD with RBD.

Parkinson disease; REM sleep behavior disorder; Polysomnography

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.10.006

710038西安，空軍軍醫大學第二附屬醫院唐都醫院神經內科

宿長軍（Email：changjunsu@163.com）

2017?08?24）