不同抗凝強度華法林對中國和日本非瓣膜性房顫患者出血與栓塞事件影響的Meta分析

董麗，劉婷，蔣文平，惠杰，汪小華

(蘇州大學附屬第一醫(yī)院心內科，江蘇 蘇州 215006)

不同抗凝強度華法林對中國和日本非瓣膜性房顫患者出血與栓塞事件影響的Meta分析

董麗，劉婷，蔣文平，惠杰，汪小華

(蘇州大學附屬第一醫(yī)院心內科，江蘇 蘇州 215006)

目的 探討不同抗凝強度的華法林對中國和日本非瓣膜性房顫患者出血與栓塞事件的影響。方法 檢索Pubmed、EMbase、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、中國生物醫(yī)學文獻庫)CBM)數(shù)據庫，收集不同抗凝強度華法林治療非瓣膜性心房顫動的觀察性研究，用RevMan 5.3軟件統(tǒng)計分析。結果 共納入5篇文章。Meta分析顯示：與INR(國際標準化比值)2.0～3.0相比，INR 1.5～2.5組的非瓣膜性心房顫動患者的栓塞事件沒有增加[OR=1.26，95%CI=(0.96，1.66)，Z=1.66，P=0.10]；出血風險 [OR=0.81，95%CI=(0.63，1.05)，Z=1.61，P=0.11])、致命性出血 [OR=0.75，95%CI=(0.47，1.19)，Z=1.22，P=0.22]和死亡事件 [OR=1.22，95%CI=(0.86，1.73)，Z=1.12，P=0.26]發(fā)生的風險亦無統(tǒng)計學意義的變化。結論 中日非瓣膜性房顫接受華法林抗凝治療患者，其INR維持在1.5～2.5能達到治療目的，且相對安全，臨床可適當調整INR的標準。

華法林；非瓣膜性房顫；INR；抗凝治療；Meta分析

華法林是目前臨床上最常用的預防非瓣膜性房顫血栓栓塞事件的藥物[1]，由于其嚴重的出血等副作用，故臨床上需要密切監(jiān)測國際標準化比值(international normalized ratio，INR)，并推薦安全的 INR 范圍。歐美指南推薦：華法林抗凝強度維持INR在2.0～3.0[2]，超過或低于此范圍可引起出血或抗凝不足的問題[3]。由于華法林的作用依賴其靶基因即VKORCl基因(維生素K環(huán)氧化物還原酶復合物亞基1基因)，而東亞國家與歐美國家人種中的VKORCl基因單體型A和B的分布有差異[4]，故華法林治療所需的劑量也應有所不同。一般認為東亞患者凝血功能較歐美國家低，因此建議低強度抗凝治療[5-6]。日本學者Naganuma等[7]研究發(fā)現(xiàn)華法林抗凝INR為1.5～2.5時，出血事件發(fā)生率降低，栓塞事件發(fā)生率輕微升高，但無統(tǒng)計學意義。中國學者李同社等[9]也發(fā)現(xiàn)，INR 1.5～2.5時出血與栓塞事件發(fā)生率的改變均差異無統(tǒng)計學意義，但目前國內指南推薦的INR范圍仍為2.0～3.0。本研究旨在通過循證醫(yī)學的方法，探索低強度華法林抗凝對非瓣膜性心房顫動患者出血與栓塞事件的影響，為東亞非瓣膜性心房顫動患者提供華法林治療的安全有效的INR范疇。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準 納入標準：①建庫至2016年9月公開發(fā)表，內容涉及不同抗凝強度的華法林抗凝治療對非瓣膜性房顫出血、栓塞事件的影響；②觀察性研究、隊列研究和隨機對照研究；③定期監(jiān)測INR，INR分組包含1.5～2.5和2.0～3.0；④結局指標：栓塞事件、出血事件、致命性出血事件、死亡事件；⑤研究對象：非瓣膜性房顫患者；⑥年齡≥18歲；⑦中文或英文文獻。排除標準：①重要臟器功能不全；②有原發(fā)血凝功能缺陷、出血、大動脈炎；③左心耳輔助裝置；④合并除出血、梗塞其他并發(fā)癥；⑤非華法林抗凝；⑥非核心期刊。

1.2 檢索策略 英文以“anticoagulant therapy or antiplatelet therapy”and“atrial fibrillation or AF or Nonvalvular atrial fibrillation or NVAF”and“Warfarin”and“INR or International Normalized Ratio”；中文以“抗凝治療或抗血小板治療”“房顫或非瓣膜性房顫”“華法林 ”“INR”為 檢 索 策 略 ，檢 索 Pubmed、EMbase、Cochrance、CBM。檢索策略采用主題詞和自由詞相結合的方法，經反復預檢后確定關鍵詞，逐一檢索數(shù)據庫。并手工檢索已納入文獻及相關綜述的參考文獻。

1.3 資料提取與質量評價 由兩名評價員獨立完成文獻篩選和資料提取。意見不同時，由第3名評價員裁決。仔細閱讀文題、摘要，去除與標準不符的文章。精讀初篩文獻全文，確定符合納入標準的文獻。按照統(tǒng)一表格提取資料如下：①基本特征(作者、發(fā)表年限、國家)；②研究對象、研究類型、隨訪時間、樣本量；③研究分組；④文獻質量評價。評價文獻質量采用紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-ottawa Scale，NOS)[5]。該量表采用了星級系統(tǒng)的半量化原則評價文獻質量。評價項目主要包括對象選擇、可比性、結局(隊列研究)和暴露(病例對照實驗)等。滿分共9分，分數(shù)越高，表明文獻質量越好。

1.4 統(tǒng)計學方法 對所有符合納入標準的研究進行數(shù)據轉換，建立數(shù)據庫。應用RevMan 5.3軟件對資料進行分析。首先通過χ2檢驗確定研究問題是否存在異質性，檢驗水準為α=0.1。若P≥0.1，且I2≤50%，采用固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.1，且I2＞50%，進一步對其異質性來源進行分析，若無明顯臨床異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。若異質性過大，則進行描述性分析。合并效應值，繪制森林圖。采用比值比(OR)和95%的可信區(qū)間(Confidence interval，CI)為指標分析結局指標，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過數(shù)據庫初檢出文獻5 946篇，其他途徑未補充相關文獻。經Endnote去重，獲得文獻4 496篇；通過文題與摘要的閱讀初篩，去除4 109篇，獲得387篇；再經仔細閱讀全文，去除不符合納入標準的文獻382篇，獲得5篇文獻，其中3篇中文，2篇英文。文獻檢索及流程見圖1。

2.2 納入文獻的方法學質量 納入的5篇文獻均為觀察性研究的隊列研究，且均為較高質量和高質量文獻。文獻的基本特征見表1，質量評價結果見表2。

2.3 Meta分析結果

圖1 檢索及文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入文獻的方法學質量

2.3.1 栓塞 4篇文章[6-9]報道了兩組使用華法林后出現(xiàn)栓塞事件的例數(shù)，INR 1.5～2.5組148例和INR 2.0～3.0組83例，異質性檢驗顯示研究結果無異質性(P=0.72，I2=0)，用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：OR=1.26，95%CI=(0.96，1.66)，對合并結果進行Z檢驗，Z=1.66，P=0.10，提示INR1.5～2.5組的栓塞事件發(fā)生率雖略有增加，但差異無統(tǒng)計學意義，見圖2。

2.3.2 出血及致命性出血 5篇文章[6-10]報道了兩組使用華法林后出現(xiàn)出血事件的例數(shù)，INR1.5～2.5組147例和INR 2.0～3.0組116例，異質性檢驗顯示研究結果無異質性（P=0.91，I2=0%)，用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：OR=0.81，95%CI=(0.63，1.05)，對合并結果進行Z檢驗，Z=1.61，P=0.11，提示INR1.5～2.5組出血事件發(fā)生率較2.0～3.0組略低，但差異無統(tǒng)計學意義的差異，見圖3。僅2篇文章[6,8]報道了兩組使用華法林后出現(xiàn)致命性出血事件的例數(shù)，共72例研究對象，其中實驗組39例，對照組33例。異質性檢驗顯示，研究結果無異質性(P=0.78，I2=0%)，用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：OR=0.75，95%CI=(0.47，1.19)，對合并結果進行Z檢驗，Z=1.22，P=0.22，提示INR1.5～2.5組的致命性出血事件的發(fā)生率組間差異無統(tǒng)計學意義，見圖4。

圖2 INR1.5-2.5與2.0-3.0對于栓塞事件影響的Meta分析森林圖

2.3.3 死亡率 4篇文章[6,8-10]報道了兩組使用華法林后出現(xiàn)死亡事件的例數(shù)，共150例研究對象，其中實驗組103例，對照組47例。異質性檢驗顯示研究結果無異質性(P=0.66，I2=0%)，用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：OR=1.22，95%CI=(0.86，1.73)，對合并結果進行Z檢驗，Z=1.12，P=0.26，提示兩組死亡率差異無統(tǒng)計學意義，見圖5。

圖3 INR1.5-2.5與2.0-3.0對出血事件影響的Meta分析森林圖

圖4 INR 1.5-2.5與2.0-3.0對致命性出血發(fā)生率影響的Meta分析森林圖

圖5 INR 1.5～2.5與2.0～3.0對于死亡事件影響的Meta分析森林圖

3 討 論

本研究的文獻篩選過程中，符合納入和排除標準的文獻僅出自中國和日本，故本研究就中國和日本全部已發(fā)表的中英文文獻進行了分析，旨在比較低強度華法林和標準強度華法林對非瓣膜性房顫結局事件的影響，探索降低INR范圍是否能改善臨床結局。納入的5篇文獻質量均較高。

對于NVAF患者而言，采用INR 2.0～3.0的華法林抗凝治療可使腦卒中發(fā)生率下降68%[11]，但出血事件也相應增加[12-13]。將華法林抗凝治療INR范圍下移0.5，設置INR 1.5～2.5組，并與2.0～3.0組比較，結果顯示：華法林抗凝后INR 1.5～2.5較2.0～3.0組的栓塞事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，說明INR1.5～2.5組在降低NVAF患者血栓栓塞事件上同樣具有較好的抗凝效果。但You等[14]的一項回顧性研究也指出，INR維持在1.8～2.4能使血栓栓塞事件和出血性事件均為最低。故探索理想的INR范疇需要進一步的亞組分析。

理論上，低強度華法林治療組的出血事件發(fā)生率應該低于標準強度組，本研究結果顯示，其出血事件發(fā)生率從1.69%降低到1.25%，但差異無統(tǒng)計學意義，提示低強度治療的安全性是確定的。致命性出血]是指即有癥狀的顱內出血、血紅蛋白下降達50 g/L、或需要輸注≥4 U全血或必須手術的出血[15]，本研究結果顯示：華法林抗凝后INR 1.5～2.5組較2.0～3.0組的致命性出血事件發(fā)生率略有減少，但差異無統(tǒng)計學意義。我們還分析了兩組人群的死亡事件發(fā)生率，結果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義，提示低強度組的華法林治療是安全的。

基于以上研究，筆者發(fā)現(xiàn)中日非瓣膜性房顫患者應用華法林抗凝治療時，維持INR在1.5～2.5既具有較好的抗凝效果，又相對安全，可適當將INR范圍下移，故有必要對東亞NAVF患者的INR范圍進一步分組比較，以獲得理想的華法林治療劑量，使該人群獲益。

4 研究不足

本研究存在一定的缺陷：①僅納入已發(fā)表的中文或英文文獻，但納入文獻較少；②不同研究對結局指標，如致命性出血等的定義不一致，INR分組有所偏差；③結果為陰性結果無法計算失安全系數(shù)，以致結果分析存在方法學偏倚。

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Effect of different intensity of warfarin therapy on the endpoints of Chinese and Japanese patients with nonvalvular atrial fibrillation:a meta-analysis.

DONG Li,LIU Ting,JIANG Wen-ping,HUI Jie,WANG Xiao-hua.Department of Cardiology,the First Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou 215006,Jiangsu,CHINA

Objective To explore the effect of different intensity of warfarin therapy on the endpoints of Chinese and Japanese patients with nonvalvular atrial fibrillation(NVAF).Methods The cohort studies of different intensity of warfarin therapy on patients with NVAF were collected in the databases including Pubmed,EMbase,Cochrane,CBM.Data were analyzed by RevMan 5.3 version.Results Five cohort studies were enrolled into this research.The results of meta-analysis indicated that a range of international normalized ratio(INR)1.5-2.5 did not increase the incidence of the thromboembolic events in patients with nonvalvular atrial fibrillation(OR=1.26，95%CI=0.96 to 1.66,Z=1.66,P=0.10),compared with the range of INR 2.0-3.0.Meanwhile,there were no statistically differences on the incidences of bleeding events(OR=0.81,95%CI=0.63 to 1.05,Z=1.81,P=0.11),fatal bleeding events(OR=0.75,95%CI=0.47 to 1.19,Z=1.22,P=0.22)and death events(OR=1.22,95%CI=0.86 to 1.73,Z=1.12,P=0.26)in patients with nonvalvular atrial fibrillation between the two groups.Conclusion The range of INR 1.5-2.5 also has effective anticoagulant effect for Chinese and Japanese patients with nonvalvular atrial fibrillation.The INR range can be adjusted for Chinese and Japanese NVAF patients with warfarin therapy.

Warfarin;Nonvalvular atrial fibrillation(NVAF);International normalized ratio(INR);Anticoagulant therapy;Meta-analysis

R541.7+5

A

1003—6350（2017）21—3580—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.21.046

汪小華。E-mail：sxwang2001@163.com

2017-04-27)