成人特發性肺含鐵血黃素沉著癥二例誤診分析并文獻復習

譚祥蘭，梅同華

成人特發性肺含鐵血黃素沉著癥二例誤診分析并文獻復習

譚祥蘭，梅同華

目的探討成人特發性肺含鐵血黃素沉著癥(idiopathic pulmonary hemosiderosis, IPH)的臨床特征、治療策略及誤診原因、防范措施。方法對2例曾誤診的IPH的臨床資料進行回顧性分析，并復習相關文獻。結果1例老年女性因咳嗽、咳痰5年，伴氣促1年，加重12 d，咯血3 d入院。曾多次在外院就診診斷為上呼吸道感染及肺部感染等，入我院后經相關檢查診斷為慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺部感染，予相應治療1周病情無好轉。1例因乏力伴胸悶、呼吸困難1個月，發熱、頭痛4 d入院。當地醫院考慮肺部感染合并缺鐵性貧血，予相應治療癥狀稍緩解。入我院后經相關檢查診斷I型呼吸衰竭、肺孢子菌肺炎，經驗性抗感染治療1周效果一般。2例均行支氣管鏡支氣管肺泡灌洗找到大量含鐵血黃素巨噬細胞，同時完善相關檢查排除繼發性肺出血，確診為成人IPH，分別予糖皮質激素治療及輸紅細胞懸液等對癥處理后病情好轉。結論臨床上對于雙肺浸潤性病變合并貧血患者，無論有無咯血表現，均需警惕IPH，完善支氣管鏡檢查對其診斷有重要意義。

含鐵血黃素沉著癥;成人;誤診；肺疾病,慢性阻塞性；肺炎

特發性肺含鐵血黃素沉著癥(idiopathic pulmonary hemosiderosis, IPH)是一種原因不明的反復彌漫性肺泡出血，導致肺內含鐵血黃素沉積，慢性期可進展為肺纖維化[1]。IPH典型臨床表現為反復發作的咯血、缺鐵性貧血和雙肺浸潤影“三聯征”。IPH多發于兒童，成人較少見。本文對重慶醫科大學附屬第一醫院收治的首診曾誤診的2例成人IPH的臨床資料進行回顧性分析如下。

1 病例資料

【例1】 女，67歲，農民。因咳嗽、咳痰5年，伴氣促1年，加重12 d，咯血3 d入院。患者5年前受涼后出現咳嗽、咳痰，后反復發作，進行性加重；1年前出現氣促，多次于當地醫院就診考慮“上呼吸道感染”，予對癥處理后好轉。12 d前患者再次受涼后出現咳嗽、咳痰及氣促且明顯加重，于當地醫院行胸部CT檢查示雙肺散在斑片影，考慮“肺部感染”，予抗感染等治療病情無緩解。當地醫院行支氣管鏡檢查(具體檢查結果不詳)后間斷出現痰中帶血3 d，遂入我院。查體：體溫37℃，脈搏85/min，呼吸22/min，血壓113/79 mmHg。意識清。皮膚及黏膜稍蒼白。全身淺表淋巴結未觸及增大。頸軟，頸靜脈無怒張，肝頸靜脈回流征陰性。雙肺可聞及少量散在濕啰音，心、腹、四肢及脊柱檢查未發現明顯異常。查血紅細胞3.30×1012/L，血紅蛋白95.0 g/L，中性粒細胞0.829；C反應蛋白>90.0 mg/L；紅細胞沉降率64 mm/h。肺功能檢查示中重度混合性通氣功能障礙；輸血前、肝腎功能、腦利鈉肽前體、血氣分析、心臟彩色多普勒超聲、心電圖檢查及結核菌素試驗等未見明顯異常。初步診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺部感染。予以抗感染及平喘等治療1周后復查胸部CT示雙肺散在斑片狀模糊影，較前無明顯吸收；查血紅蛋白72.0 g/L，貧血進一步加重。考慮肺血管炎、Good Pasture綜合征、IPH可能。行抗核抗體及抗中性粒細胞胞漿抗體、抗腎小球基底膜抗體等檢測，僅抗髓過氧化物酶抗體陽性。支氣管鏡檢查：支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)為紅色渾濁液體，其內見較多管條狀紅白色物質，送檢找到大量含鐵血黃素巨噬細胞。綜合以上資料診斷為IPH，予以甲潑尼龍40 mg每日1次靜脈滴注3 d，患者癥狀緩解出院。院外口服潑尼松逐漸減量治療，患者于出院1個月后自行停用潑尼松。電話隨訪8個月，患者活動耐量可，可下地干活，未復發。

2 討論

以“特發性肺含鐵血黃素”為關鍵詞或標題分別于中國知網數據庫、萬方數據庫搜索，限定近5年，分別搜得45篇、56篇相關文獻，兩者重疊39篇。以“idopathic pulmonary hemosiderosis”為關鍵詞或標題于PubMed進行搜索，限定近5年，共搜得50篇相關文獻。所搜索到的文獻中多為兒童IPH相關病例報道、回顧性研究、影像學及支氣管鏡診療等相關文章，關于成人IPH報道的文獻僅有17篇，其中1篇為成人IPH護理相關文獻，1篇為成人IPH胸部CT表現研究。15篇關于成人IPH病例報道的文獻中共62例IPH，咯血47例(75.81%),非咯血14例(22.58%),1例(1.61%)病史不全。國外文獻報道的IPH病例多為合并其他疾病的患者(如乳糜瀉及擴張性心肌病等)，而中文文獻報道的IPH病例多為單純IPH患者，這一差異可能反映了不同種人群的差異，但中文文獻報道的病例多未進行胃鏡檢查、十二指腸活組織病理檢查及乳糜瀉相關抗體檢測。國外文獻報道提示IPH合并乳糜瀉者可從無麩質飲食明顯獲益[2-4]，故為減少免疫調節劑、糖皮質激素用藥及改善患者預后，有必要強調完善乳糜瀉相關檢查對IPH患者的重要性。

現有流行病學數據顯示IPH發病率為(0.24～1.23)/100萬，成人僅占20%，多在30歲以前發現，男性多于女性，病死率高達50%[5]。但一項關于2000—2015年37例成人IPH的研究顯示，成人IPH確診時多>30歲[6]。這一差異可能與病例基數的多少有關，但也可能反映了近年對成人IPH認識不足的現狀，從而易導致漏誤診。

IPH發病機制不清也是其診治的一大阻礙。臨床上關于本病發病機制的研究多數傾向于IPH為一種免疫性疾病。多項研究報道IPH患者合并免疫缺陷及其他自身免疫性疾病(如乳糜瀉)[2-4，7]。有研究還報道IPH患者發展為自身免疫性疾病高達25%，同時提出此類患者抗中性粒細胞胞漿抗體陽性可能與預后相關[8]。本文例1經糖皮質激素治療后病情好轉也支持該假說。另外，本文例1抗中性粒細胞胞漿抗體中抗髓過氧化物酶陽性，后期是否會發展為免疫相關疾病需進一步隨訪。還有研究提出IPH發病機制的遺傳、環境及過敏學說[6]。現有關IPH機制的假說均不能單獨解釋所有IPH患者疾病發生、發展的全過程，上述假說可能僅為誘發或加重IPH的危險因素。同時兒童和成人IPH的發病率存在較大差異，造成這種差異的原因目前尚不明確。

另外，臨床表現及醫技檢查結果缺乏特異性也是IPH易誤診的原因之一。IPH患者急性期多以反復發作的呼吸系統癥狀(咳嗽、咯血及呼吸困難等)、乏力、貧血為常見表現；繼發感染時可出現發熱、咳膿痰；慢性期可發展為肺纖維化、肺源性心臟病、心力衰竭。反復發作的IPH患者查體部分可見杵狀指、肝脾增大、肺部聞及干性或濕性啰音或Velcro啰音。典型IPH病例表現為咯血、缺鐵性貧血和雙肺浸潤影“三聯征”，然而本文2例均不以咯血為主要表現，且無明確咯血史。統計近5年相關文獻發現成人非咯血IPH患者占22.58%，故對疑似IPH患者即使無咯血表現仍需警惕IPH。IPH患者血常規檢查多提示小細胞低色素性貧血，自身免疫相關檢查多陰性。IPH患者可因肺部反復出血、含鐵血黃素巨噬細胞沉積影響肺功能，監測肺功能可以早期發現肺功能損害，肺功能損害多以限制性通氣功能障礙為主[9]。IPH胸部影像學表現與出血量、出血頻度、病期和病程相關，急性期由于肺出血表現為磨玻璃樣和實變影，慢性期以肺纖維化，呈蜂窩狀改變為主[10]。CT尤其高分辨率CT檢查對肺間質病變及小病灶的顯示更有優勢，并能準確觀察病變的形態和分布，有助于早期診斷[11]。本文例1胸部CT檢查示雙肺散在斑片狀模糊影，例2胸部CT檢查示雙肺彌漫性磨玻璃樣高密度影，這與IPH胸部CT表現非特異性有關，也與閱片者主觀性有關。IPH痰液、胃液、BALF和肺組織可找到含鐵血黃素巨噬細胞，纖維支氣管鏡活組織病理檢查及胸腔鏡肺活組織病理檢查無血管炎表現。合并乳糜瀉的IPH患者可從無麩質飲食明顯獲益。有研究者建議IPH患者，無論有無消化系統癥狀，均需完善胃鏡檢查并行十二指腸黏膜活組織病理檢查及相關抗體篩查[2-3,7,12]。

IPH是一種排除性診斷疾病。本文報告的2例均無典型咯血表現，表現為肺部病變合并貧血，BALF找到大量含鐵血黃素巨噬細胞證實肺內出血，并排除了心臟病、腎病、出血性疾病、結締組織病、Good Pasture綜合征、血管炎性疾病，診斷為IPH。通過對本文病例進行分析考慮IPH誤診原因如下：①該病臨床較罕見，且成人起病癥狀較輕，常不被重視，導致疾病前期易誤診為上呼吸道感染，疾病后期易誤診為慢性阻塞性肺疾病合并肺部感染。本文例1 5年前即出現癥狀，反復發作，但并未重視，造成多次誤診。②該病臨床表現及醫技檢查結果缺乏特異性，加之部分臨床醫生過度依賴影像學檢查結果，故易造成誤診。本文報告的2例發病前期均無咯血表現，感染指標有升高，同時影像學檢查提示雙肺炎癥改變。例1病史較長，反復發作，肺功能降低，入院后誤診為慢性阻塞性肺疾病急性加重期伴肺部感染。例2病程較短，胸部CT檢查提示雙肺彌漫性病變，誤診為PCP。③部分接診醫生診斷思維局限也易造成誤診。臨床上部分接診醫生診斷能力不足，缺乏常見癥狀的鑒別診斷意識及綜合分析病情的能力。本文例1病程長，病史特點及醫技檢查結果支持慢性阻塞性肺疾病急性加重期，但接診醫生忽略肺功能降低可能繼發于肺部某些急慢性疾病，同時未及時對患者出血表現與貧血程度不符的原因進行分析。本文例2出現重度貧血需輸血治療，但未見明確出血表現及造血功能異常，而臨床醫生未及時將患者肺部病灶與其貧血表現綜合起來進行分析，這也是導致其誤診的原因之一。

臨床上IPH常被誤診為肺炎、粟粒性肺結核、間質性肺炎及支氣管擴張等，誤診時間有長有短。本文例1誤診5年，例2誤診1個月。復習以往文獻發現IPH誤診時間最長達17年[13]。IPH誤診時間多較長以至于大部分患者確診時病情已進展，部分患者已出現不可逆的肺纖維化，預后差。因此，臨床上我們應注意以下幾點以盡量減少或避免IPH誤診：①臨床醫生不僅要掌握對常見疾病的診斷及治療，且對于常見癥狀應提出有意義的鑒別診斷。②臨床醫生要堅持以“一元論”綜合分析患者病情。③專科醫生應加強對相關罕見病及醫技檢查學習，臨床與醫技檢查科室應互相反饋信息。臨床上對于有反復發作的呼吸系統癥狀(無論有無咯血)、不明原因性缺鐵性貧血(或非典型缺鐵性貧血)、影像學檢查提示肺部有散在或彌漫性病變、經抗感染治療無效的患者應考慮到IPH，以減少誤診，早期診治，改善患者預后。

因缺乏大樣本臨床研究，IPH的治療主要基于前期小樣本臨床分析及個案報道經驗性用藥。綜合國內外相關文獻，發現免疫調節劑及糖皮質激素為IPH主要治療用藥。糖皮質激素是治療IPH 急性發作的首選藥物，本文例1接受糖皮質激素治療后病情好轉。有文獻報道IPH患者應用糖皮質激素治療可減少肺出血復發及肺纖維化，但長期維持治療的有效性卻有爭議[9，14-16]。糖皮質激素長期使用不良反應較多，如骨密度減低及Gushing綜合征等。隨著藥物工藝的發展，脂質體糖皮質激素應運而生，一項隨訪研究對9例使用脂質體糖皮質激素的IPH患兒進行2.4～16.9年的長期隨訪，隨訪中位時間為11年，得出脂質體糖皮質激素可能改善患者預后，減少常規糖皮質激素并發癥的有利結論，但仍需進一步大數據前瞻性研究證實[17]。硫唑嘌呤、羥化氯喹、環磷酰胺及6-巰基嘌呤為IPH治療的二線藥物。孫貝貝等[18]和劉萬清等[19]報道IPH患者糖皮質激素治療仍反復發作，加用硫唑嘌呤后患者癥狀可明顯緩解。有文獻報道針對難治性肺出血IPH患者可靜脈滴注環磷酰胺，穩定期可口服維持治療[20]。對于穩定期IPH患者，有研究者提出可采用6-巰基嘌呤維持治療[21]。IPH患者出現急性大量肺出血多引起急性呼吸衰竭，常需無創呼吸機輔助通氣，甚至可使用體外膜肺氧合療法[22]。部分IPH患者僅接受輸血治療和(或)無麩質飲食后好轉，如本文例2以及Singhal等[7]報道的成人IPH合并乳糜瀉患者。但復習近5年相關文獻發現IPH合并乳糜瀉患者多采用糖皮質激素聯合無麩質飲食治療[2,4]。已有文獻報道晚期IPH采用肺移植治療，但患者肺移植3年后出現復發[23]。另外，隨著中醫發展，部分研究者提出可在西醫治療基礎上聯合中藥治療延緩IPH患者肺纖維化進程[24]。總之，隨著治療方案的不斷探索，IPH患者生存時間較前有所改善，但具體影響預后的因素還有待進一步研究[8]。急性期IPH患者可因嚴重肺出血死亡，慢性期IPH患者可因慢性心和肺衰竭致命，總的來說成人IPH預后較兒童佳，建議IPH患者按期隨訪自身免疫指標，這對控制病情有重要意義。

綜上所述，IPH病因不明、機制不清，為排除性診斷的罕見病，臨床表現多樣且缺乏特異性，故臨床對于雙肺浸潤性病變合并貧血患者，無論其有無咯血表現，均需警惕該病，及時完善支氣管鏡檢查對IPH診斷有重要意義，同時臨床醫生需加強對該病的認識，以減少或避免誤診。目前臨床上IPH治療糖皮質激素為一線方案，雖近年經積極治療IPH總體預后較前改善，但仍威脅著患者生命，具有確切效果的治療方案還有待進一步研究。另外，罕見病發病機制及治療方案研究進展緩慢多受限于病例基數太少，該問題有望通過全國罕見病聯盟甚至世界罕見病聯盟解決，且臨床醫生需加強互相協作。

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IdiopathicPulmonaryHemosiderosisinAdult:2MisdiagnosedCasesAnalysisandLiteratureReview

TAN Xiang-lan, MEI Tong-hua
(Department of Respiratory and Critical Care Medicine, the First Hospital Affiliated to Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China)

ObjectiveTo investigate clinical features, therapeutic methods, misdiagnosed causes and prevention measures of idiopathic pulmonary hemosiderosis (IPH) in adult.MethodsClinical data of 2 adult misdiagnosed patients with IPH was retrospectively analyzed, and related literature was also reviewed.ResultsA elderly female patient was admitted for cough and expectoration for 5 years, short breath for 1 year, aggravation for 12 d and hemoptysis for 3 d, and was diagnosed as having upper respiratory tract infection, pulmonary infection and so on in other hospitals, and the patient was diagnosed as having chronic obstructive lung disease in acute exacerbation period combined with pulmonary infection by related examinations after admission in our hospital, but the patient's condition did not improved after corresponding treatment for 1 week. The other patient was admitted for fatigue for 1 month associated by dyspnea and Labored breathing, headaches and fever for 4 d, and was diagnosed as having pulmonary infection combined with iron-deficiency anemia in local hospital, and the patient's condition slightly improved after corresponding treatment, and the patient was diagnosed as having type I respiratory failure and pneumocystis pneumonia (PCP) by related examinations after admission in our hospital, but the curative effect was poor by experienced anti-infection treatment. Abundant hemosiderin-laden macrophage was found by bronchoalveolar lavage, and secondary pulmonary hemorrhage was disaffirmed after performing related examinations simultaneously, and then adult IPH was confirmed in the 2 patients. Conditions of the 2 patients were improved after corresponding treatments of glucocorticoid and erythrocyte suspension transfusion respectively.ConclusionClinicians should consider the possibility of IPH when patients have bilateral pulmonary infiltration lesions combined with anemia with whether having hemoptysis or not, and bronchoscopy is valuable in diagnosis.

Hemosiderosis； Adult； Misdiagnosis； Pulmonary disease, chronic obstructive； Pneumonia

400016 重慶,重慶醫科大學附屬第一醫院呼吸與危重癥學科

R563.7

A

1002-3429(2017)11-0004-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.11.002

2017-09-06 修回時間：2017-09-25)