國內外魚降鈣素制劑不良反應分析研究

田丹+許青+李曉宇+呂遷洲

摘 要 目的：總結國內外應用魚降鈣素致不良反應的種類和干預措施。方法：檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫、PUBMED 截至2017年7月間報道的魚降鈣素致不良反應的個案報道，進行統計分析。結果：一共28例，其中5例國外報道。肌注魚降鈣素后，常見不良反應包括過敏性休克；循環系統反應；胃腸道反應；罕見癲癇、震顫、心絞痛發作以及男性乳房發育等。發作的時間從2 min 到77 d不等。嚴重而罕見的不良反應多發生于皮下注射藥物后。結論：魚降鈣素廣泛用于絕經后婦女的骨質疏松預防和治療，建議皮試后肌肉注射給藥，密切觀察患者初期體征，保障用藥安全。

關鍵詞 鮭魚降鈣素 皮試 不良反應 干預

中圖分類號：R977.1 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）21-0038-05

Analysis and study of adverse reactions caused by fish calcitonin preparations in China and abroad

TIAN Dan， XU Qing， LI Xiaoyu， LV Qianzhou*

（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital of Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To summarize the types and interventions of adverse reactions induced by fish calcitonin preparation at home and abroad. Methods： Case reports on adverse drug reactions induced by fish calcitonin were obtained by searching for internet data banks such as Chinese Journal Full-text Database （CNKI）， Wanfang database， PubMed till July 2017 and then were statistically analyzed. Results： There were a total of 28 cases， in which 5 papers were reported abroad. The most common adverse reactions included anaphylactic shock， circulatory reaction， gastrointestinal reaction and rare epilepsy， tremor， angina attack and gynecomastia and so on. The duration of the attack ranged from 2 minutes to 77 days. Severe and infrequent adverse reactions mostly occurred with subcutaneous injection of the drug. Conclusion： Calcitonin is widely used in the prevention and treatment of osteoporosis in postmenopausal women. Intramuscular injection is recommended after skin test is done. Meanwhile close observation of early symptoms should be strengthened so as to ensure the safety of medication.

KEy WORDS salmon calcitonin； skin test； adverse reaction； intervention

魚類降鈣素產生于腮腺，動物實驗證明它通過結合和激活降鈣素受體發揮破骨作用[1]，由于其與人類降鈣素受體結合力強，臨床上推薦使用魚降鈣素。目前國內使用的降鈣素品種主要有依降鈣素注射液（益蓋寧）、鮭降鈣素注射液（密蓋息）、鮭降鈣素注射液（邦瑞得）、鮭魚降鈣素噴鼻劑（金爾力）、鮭魚降鈣素鼻噴劑（密蓋息）。鮭魚降鈣素的活性成分是由32個氨基酸單鏈組成的，依降鈣素是由 31 個氨基酸構成的合成降鈣素衍生物，其鰻魚降鈣素結構中的二硫鍵為烯鍵取代而成。目前制劑類型包括注射劑和噴鼻劑。適應證為早晚期絕經后骨質疏松癥及老年性骨質疏松癥、由骨質溶解或骨質減少引起的骨痛、Paget骨病（變形性骨炎）、繼發于乳腺癌、肺癌、骨髓瘤、甲亢、維生素D中毒等因素引起的高血鈣癥等。然而實際應用過程中，部分患者發生不良反應，且不良反應的種類、干預措施差異較大。本文通過文獻檢索就國內外魚降鈣素的不良反應進行匯總分析，以便為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫（WanFang）、PubMed，中文數據庫以主題詞進行檢索，檢索詞為：“降鈣素”、“鮭魚降鈣素”、“不良反應”、“過敏”等。PUBMED檢索詞有“salmon calcitonin”、“case report”、“calcitonin”、“anaphylaxis”等。文獻檢索時間截止2017年7月，共有符合條件的27篇文獻入選[2-28]，總計患者28例。由于缺乏單個患者具體不良反應發生情況和干預措施，本研究未納入單個醫院院內的不良反應報告。endprint

1.2 方法

編制Excel表格，按編號、時間作者、患者情況（年齡、性別、過敏史）、藥品、病癥、是否皮試、不良反應發生情況、診斷、發生時間、干預措施、是否緩解、是否確認和藥物相關等進行分類統計。

2 結果

2.1 患者情況

28例患者，17～84歲，平均年齡59.6歲。其中男5例（占17.86%），年齡（49.4±24.7）歲；女23例（占82.14%），年齡（61.9±14.1）歲。僅一例54歲女性有青霉素過敏史，其他患者均無或未寫明過敏史?；颊卟“Y以骨質疏松為主，其次為骨折和腰椎退行性病變，僅一例患者因腰腿疼痛接受魚降鈣素治療[11]。

2.2 用藥情況

檢索到的文獻中使用的藥物種類有鮭降鈣素注射液24例、依降鈣素注射液2例和噴鼻劑2例。首次給藥劑量一般為50 IU/d，或者隔天100 IU，使用噴鼻劑的2例患者首次吸入鮭魚降鈣素制劑100 IU[23]。2例患者無既往過敏史，但在使用鮭魚降鈣素1 IU皮試時即出現過敏性休克[12，21]；一名西班牙女性患者對鮭魚降鈣素注射劑皮試陽性，但對鼻噴劑刺激試驗陰性[27]。

2.3 不良反應特點和時間

多數患者以循環系統和消化系統不良反應為主要特征，按男女分組后，發現男性發生神經系統的不良反應 3例，變態反應1例，另外一例比利時男性患者發生男性乳房發育[22]，歸類于其他不良反應（表1）。用藥后發生不良反應的時間變化很大，從2 min到77 d不等，其中14例為用藥后1 h 內，7例為用藥后1 d內，7例為用藥1 d以上（2位患者分別于給藥后30 d和77 d發生不良反應）。其中不良反應發生時間最快的為第1 次用藥2 min 后。

3 討論

3.1 藥物皮試

28 例中僅1例有青霉素過敏史。皮膚敏感試驗為0.2 ml 鮭魚降鈣素（1 ml︰50 IU），用生理鹽水稀釋至1 ml，皮下注射0.1 ml（1 IU）。15例描述用藥前進行皮膚敏感試驗，其中3例皮膚敏感試驗結果為陽性[12，21，27]，Porcel等[27]報道的西班牙女性患者密蓋息注射液皮試陽性，但是鼻過敏試驗陰性；而且該病人接受100 IU鮭魚降鈣素噴鼻劑（Calsynar？）隔日一次，連續治療四年有良好的耐受性，但是在第五年一次使用降鈣素后她出現鼻、眼瘙癢，出汗，癥狀一直反復出現在每次用藥后直到停藥。停藥一年后，病人開始肌肉注射鮭魚降鈣素注射劑（密蓋息100 IU）治療。最初10針注射患者顯示很好的耐受性，但間隔20 d后再次注射患者出現鼻炎、結膜炎，出汗和腹部不適的直接反應?？梢耘袛嘣摶颊甙l生IgE介導的超敏反應。針對國內外制劑說明書對鮭魚降鈣素使用前是否皮試的問題，張翠蓮等[29]進行的質量研究發現4廠家樣品中相關肽和降鈣素 C的含量均符合規定，且進口與國產品中相關肽和降鈣素 C含量未見明顯差異，側面說明進口與國產說明書中做皮試要求的不同從制劑質量方面尚不能提供支持，建議以相應說明書為準。

3.2 注射方式與不良反應程度

患者使用魚降鈣素注射劑的方式主要包括肌肉注射、皮下注射和皮內注射。國內報道中1例81歲女性患者皮下注射50 IU后1 h出現心絞痛發作[10]；1例48歲女性當即出現過敏性休克[13]，1例46歲女性出現全身抽搐伴有意識模糊[24]，1例72歲男性出現罕見的嗜睡[16]。另外3位外國患者（2男1女）接受皮下注射后分別發生廣泛震顫[26]、男性乳房發育癥[22]、間歇性和強直陣攣性發作[23]。這些不良反應較為嚴重且罕見，雖然病例數較少，并不能據此作為推斷注射方式與不良反應差異的直接證據，并且說明書中推薦皮下注射和肌肉注射同樣適用于骨質疏松、Paget骨病、神經營養不良癥等病癥，但是為保證不良反應的發生率最低，在臨床應用中應盡量皮試后肌肉注射給藥。

3.3 不良反應臨床表現及治療

3.3.1 輕度不良反應

對于面頰部發紅，皮溫升高，無癢感，無皮疹或存在腹部絞痛、尿頻、尿急、腹瀉的患者，停藥，未予其他治療干預措施，癥狀于1 h～5 d逐漸緩解。6例肌肉注射鮭魚降鈣素的患者出現不同程度的皮疹或紅斑，癢痛難耐，多給予抗過敏藥物如西替利嗪、氯苯那敏，爐甘石洗劑外用緩解癢痛等治療[5-7，11，15，28]。

3.3.2 循環及神經系統不良反應

發生循環系統不良反應有15例，均為女性，主要表現為頭暈、面部潮紅、心悸。神經系統方面的不良反應主要包括暈厥、耳鳴、視物模糊、意識模糊、癲癇、震顫、痙攣等，其中男性3例，女性5例。其中一位男性患者皮下注射50 IU后15 min出現嗜睡、可被喚醒、對答切題，但很快又進入沉睡狀態，一直持續10 h。鮭魚降鈣素肌內和皮下注射的生物利用度為70%，1 h達血漿峰值，半衰期70～90 min[30]。5～6個半衰期即10 h左右，與患者嗜睡反應的持續時間基本一致。血中藥物5～6個半衰期后可清除95%以上，因此推測嗜睡反應與降鈣素有關。且嗜睡反應發生于注射后1 h內，此時剛好是降鈣素達峰時間。

3.3.3 變態反應

1例50歲女性患者肌肉注射約2 min后發生急性過敏性休克[19]，血壓86/50 mmHg，心率125，立即建立靜脈通道，滴注復方林格氏液500 ml，吸氧，異丙嗪25 mg，胃復安10 mg肌肉注射未見好轉，心電監護顯示1度房室傳導阻滯，立即給予阿托品5 mg，異丙腎上腺素5 mg靜脈注射，復測血壓80/45，給予0.9%鹽水16 ml+多巴胺20 mg，以3 ml/h的速率靜脈泵入癥狀無明顯緩解，呈嗜睡狀，雙側瞳孔等大等圓，直徑約 0.3 cm，對光反射靈敏，大汗淋漓，心率降至 50 次/min，心電監護提示頻發室性早搏，立即給予胺碘硐 150 mg + 5% 葡萄糖注射液 20 ml 靜脈泵注，約30 min 后轉為竇性心律，生命體征恢復平穩。4例發生過敏性休克的患者（其中2例過敏性休克發生于皮試陽性后[12，21]）立即給予異丙嗪注射液25 mg肌內注射，地塞米松注射液5 mg加入0.9%氯化鈉注射液20 ml中靜脈推注，隨后加用質子泵抑制劑預防應激性潰瘍，中效激素抗過敏。endprint

鮭魚降鈣素是一種多肽類生物制劑，由于制劑本身的問題，易引起患者的過敏反應，甚至休克。對有過敏史患者，醫務人員用藥前應詳細詢問。用藥初期應密切觀察、仔細詢問患者的病情變化，包括其面色、口唇和皮膚情況等，一旦發現異常，須立即停藥，并采取積極的治療措施。

3.3.4 其他罕見不良反應

Vankrunkelsven等[22]報道的一例不良反應為男性乳房發育，患者初始治療骨質疏松連續20 d每日皮下注射100 IU的鮭魚降鈣素，之后改為100 IU，每周3次。治療11周后，病人主訴兩個乳頭疼痛。檢查顯示明顯的男性乳房發育癥。觸診顯示清楚的乳暈圈，右側5 cm×5 cm，左側1 cm×2 cm。排除導致男性乳房發育癥的原因之后，如肺癌、睪丸腫瘤、肝硬化、其他藥物等。推斷男性乳房發育癥可能是由于注射鮭魚降鈣素所引起的，所以停藥5 d后疼痛消失，乳房大幅度減小。當2周后重新啟動降鈣素治療，1周后疼痛復發。超聲和乳房X光檢查顯示了明顯的雙側乳腺增生腺體組織。進一步確認了和該藥物的相關性。這種作用可能與鮭魚降鈣素對垂體腺的影響有關。對于低內源睪酮的男性患者在使用降鈣素時需小心本并發癥。

Chung等[24]報道的1例罕見高鈣血癥，患者為46歲臺灣女性，為治療乳腺癌皮下注射100 IU降鈣素第8天出現惡心、面部潮紅和躁動。第9天患者跌倒，血壓升高，心率120次/min，體溫升高，間歇性全身抽搐。立即予生理鹽水在1 L/h時水合，呋塞米5 mg/h和10%的硫酸鎂、安定，同時給予苯妥英鈉300 mg、加巴噴丁每日1.2 g。正常情況下，由于降鈣素具有抑制破骨細胞的活性，可抑制骨鹽溶解，阻止骨鈣由骨釋放，因骨骼對鈣的攝取仍在進行，故可產生降低血鈣作用。因此適應證中有高血鈣癥，這種看似矛盾的結果可能是由于降鈣素受體功能不全或外源性降鈣素激活1 α-羥化酶所致。

3.4 藥品的儲存

鮭魚降鈣素制劑應貯藏在冰箱內（2～8 ℃）保存。張偉標[15]報道的皮疹不良反應就與患者的儲存藥物不規范相關。該患者拿回家中7 d未在冰箱內保存，且氣溫較高，藥物可能發生變化。這也提示我們，臨床使用降鈣素應注意保存條件。

4 結論

降鈣素是一種調節骨鈣代謝的內源性肽類激素，主要由甲狀腺內的濾泡旁細胞所分泌，其在人體內的分泌和儲備功能隨著年齡的增加而逐漸下降[31]，可有效調節破骨細胞的活性和增生，抑制骨吸收并降低骨轉換率。絕經后婦女發生骨質疏松癥及其相關的骨折率均顯著高于男性，因此在使用魚降鈣素后，發生不良反應的幾率也會大大增加，這也是本研究匯總的女性患者明顯高于男性患者的原因之一。但是這種性別的差異與使用魚降鈣素發生不良反應的幾率及注射方式與不良反應的發生率有無相關性，還有待大型的多中心臨床隨機對照試驗加以證明。

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