甘酸緩急組方聯合苯磺酸氨氯地平對肝陽上亢型原發性高血壓患者一氧化氮-環磷酸鳥苷信號通路的影響※

王 健 王慶海 韓錦勝 陳建業 張萬輝 尹廣利

(河北省滄州中西醫結合醫院中醫內科，河北 滄州 061001)

甘酸緩急組方聯合苯磺酸氨氯地平對肝陽上亢型原發性高血壓患者一氧化氮-環磷酸鳥苷信號通路的影響※

王 健 王慶海 韓錦勝 陳建業 張萬輝 尹廣利

(河北省滄州中西醫結合醫院中醫內科，河北 滄州 061001)

目的觀察甘酸緩急組方聯合苯磺酸氨氯地平對肝陽上亢型原發性高血壓患者一氧化氮-環磷酸鳥苷(NO-cGMP)信號通路的影響。方法將135例肝陽上亢型原發性高血壓患者隨機分為2組，對照組67例予苯磺酸氨氯地平治療，治療組68例在對照組治療基礎上加用甘酸緩急組方治療。2組均治療4周后統計臨床療效，并觀察2組治療前后血壓(收縮壓、舒張壓)、血漿一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)及環磷酸鳥苷(cGMP)變化情況。結果治療組總有效率100%，對照組總有效率88.1%，2組比較差異有統計學意義(Plt;0.05)，治療組療效優于對照組。2組治療后血壓均明顯降低(Plt;0.05)，且治療組降低優于對照組(Plt;0.05)。2組治療后NO、NOS、cGMP水平均升高(Plt;0.05)，且治療組升高優于對照組(Plt;0.05)。結論甘酸緩急組方可有效降低肝陽上亢型原發性高血壓患者血壓水平，其降壓機制可能與調節NO-cGMP信號通路有關。

高血壓；中西醫結合療法

原發性高血壓是臨床常見慢性疾病，是導致心腦血管疾病的重要危險因素。隨著經濟的發展和社會的進步，原發性高血壓發病率呈逐年上升趨勢。根據《中國居民營養與慢性病狀況報告(2015)》顯示，2012年我國居民高血壓患者將近2.6億，患病率約為25.2%，高血壓患者人群數目如此龐大[1]，而且我國高血壓患者治療率僅為41.1%，控制率更低，約為13.8%[2]。因此，針對我國高血壓人群的現狀，預防、控制及治療高血壓有著極為重要的意義。目前，西醫對于原發性高血壓的治療主要以改善生活方式，低鹽低脂飲食，配合長期降壓藥物治療，盡管不能從根本上治愈原發性高血壓，但是通過規范的藥物治療可以達到控制高血壓的效果。中醫對于高血壓的認識和診治較西醫更為久遠，但是古代中醫由于認識有限，只是局限于血壓增高引起的頭痛、頭暈等癥狀，因此并不十分系統和完善。然而中醫以整體觀念和辨證論治理念為指導，采用的個體化治療方案在治療原發性高血壓方面有著獨特的優勢和一定的臨床療效。2013-09—2015-09，我們應用甘酸緩急組方聯合苯磺酸氨氯地平治療肝陽上亢型原發性高血壓68例，并與苯磺酸氨氯地平治療67例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部135例均為我院中醫內科、心內科門診患者，隨機分為2組。治療組68例，男48例，女20例；年齡31～62歲，平均(45.9±13.8)歲；病程3～13年，平均(7.6±4.1)年。對照組67例，男46例，女21例；年齡32～63歲，平均(48.3±14.8)歲；病程2～14年，平均(7.2±5.3)年。2組一般資料比較差異無統計學意義(Pgt;0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 參照《中國高血壓防治指南2010》[3]確診。中醫辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[4]中有關肝陽上亢證標準。

1.2.2 納入標準 ①年齡30～65歲；②符合原發性高血壓西醫診斷標準；③中醫辨證為肝陽上亢證；④高血壓水平為1級或2級；⑤向患者及其家屬告知本研究情況，患者或其家屬對于本研究情況理解知情，并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 ①合并具有臨床意義的肝功能、腎功能異常者；②合并心力衰竭患者；③合并風濕性疾病，如血管炎、系統性紅斑狼瘡等；④妊娠或哺乳期患者；⑤對多種藥物、食物、花粉成分等過敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 苯磺酸氨氯地平片(輝瑞制藥有限公司,國藥準字H10950224)5 mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加用甘酸緩急組方。藥物組成：炙甘草15 g，白芍25 g，菊花12 g，夏枯草12 g，天麻10 g，生牡蠣20 g，木瓜15 g，柴胡10 g，枳殼6 g。全部中藥均使用配方顆粒，由北京康仁堂藥業有限公司提供。日1劑，分早、晚2次沖服。

1.3.3 療程 2組均治療4周后統計臨床療效。

1.4 觀察指標 觀察2組治療前后血壓(收縮壓、舒張壓)、血漿一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)及環磷酸鳥苷(cGMP)變化情況。治療前后各監測血壓1次。由同一醫務工作者進行測量，取2次測量后平均值，分別記錄收縮壓、舒張壓值。血漿NO、NOS、cGMP水平治療前后各檢測1次。試劑盒購自南京建成生物工程研究所，操作按說明書。

1.5 療效標準 顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少gt;70%；有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少gt;30%；無效：中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少lt;30%[4]。

2 結 果

2.1 2組治療前后血壓比較 見表1。

治療組(n=68)治療前治療后對照組(n=67)治療前治療后收縮壓152．6±8．7136．0±6．3?△154．6±9．3140．4±8．5?舒張壓98．2±6．984．2．0±5．6?△97．7±7．888．3±6．5?

與本組治療前比較，*Plt;0.05；與對照組治療后比較，△Plt;0.05

由表1可見，2組治療后血壓(收縮壓、舒張壓)均明顯降低(Plt;0.05)，且治療組降低優于對照組(Plt;0.05)。

2.2 2組治療前后NO、NOS及cGMP比較 見表2。

治療組(n=68)治療前治療后對照組(n=67)治療前治療后NO(μmol/L)43．97±7．9849．88±10．29?△44．59±10．6646．91±11．69?NOS(U/mL)41．65±20．4459．28±17．33?△43．28±20．8952．32±15．78?cGMP(ng/L)4．76±1．116．57±1．09?△4．91±1．065．88±1．23?

與本組治療前比較，*Plt;0.05；與對照組治療后比較，△Plt;0.05

由表2可見，2組治療后NO、NOS、cGMP水平均升高(Plt;0.05)，且治療組升高優于對照組(Plt;0.05)。

2.3 2組臨床療效比較 見表3。

表3 2組臨床療效比較 例

與對照組比較，*Plt;0.05

由表3可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(Plt;0.05),治療組療效優于對照組。

3 討 論

一氧化氮-環磷酸鳥苷(NO-cGMP)信號通路廣泛存在于人體組織，在人體內發揮著重要的生物學作用。然而NO信號通路的異常也會導致多種疾病的發生和發展，尤其是心腦血管疾病，NO-cGMP信號通路異常在諸多環節發揮著重要的病理生理學作用[5-7]。NO主要由血管內皮細胞產生釋放[8]。L-精氨酸經血管內皮細胞內NO合成酶氧化作用形成NO[9]，NO與血管肌細胞膜上的鳥苷酸環化酶(GC)結合，催化三磷酸苷(GTP)轉化為環磷酸鳥苷(cGMP)[10]，降低肌細胞胞漿內游離的Ca2+濃度，影響血管平滑肌膜上的鈣調蛋白通道的活性，最終引起血管平滑肌的舒張[11]。NO信號通路中任一環節出現問題都可導致其生理作用受到影響，導致疾病的發生發展。眾多研究發現高血壓患者血液中NO水平明顯減低[12-13]，應用降壓藥物治療后NO水平均有不同程度的升高[14]。有研究將小鼠的內皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因敲除后，發現小鼠血壓明顯增高，并且小鼠的血管對乙酰膽堿的舒張反應明顯下降[15]。苯磺酸氨氯地平片是臨床上常用的降壓藥物，屬于二氫吡啶類長效的鈣離子拮抗劑，主要通過阻斷細胞膜上的鈣離子通道，阻止鈣離子進入細胞內，引起血管的舒張，起到降壓的作用。此外，苯磺酸氨氯地平也可以改善高血壓患者血管內皮功能[16]。

原發性高血壓屬中醫學“頭痛”“眩暈”范疇。根據臨床表現常分為肝陽上亢型、痰濕中阻型、瘀血阻竅型、氣血虧虛型等型進行論治。肝陽上亢型臨床最為常見，通常采用滋陰潛陽、平肝熄風等方藥進行治療，此類方藥的運用主要基于臟腑氣血陰陽辨證理論體系。氣味學說是中醫藥學理論的一門重要學說，主要研究藥物的四氣五味、主治作用及藥物的配伍機制。盡管臨證遣方用藥時會關注藥物的氣味，但很少會以氣味學說來指導組方用藥。甘酸緩急組方是以氣味學說為指導，結合臟腑氣血陰陽辨證理論，而制定的治療肝陽上亢型原發性高血壓的中藥復方。方中甘草、白芍、木瓜甘酸相配，柔肝緩急。《素問·臟氣法時論》曰“肝苦急，急食甘以緩之”。《素問·至真要大論》曰“厥陰之勝，治以甘清，佐以苦辛，以酸瀉之”。甘味之藥具有和緩之用。“和”即“和中、調和諸藥”。《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證第一》曰“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。肝臟病變，多傳脾胃，是以木旺乘土，故以甘味之藥培補脾胃。“緩”具“緩急、緩毒之功”。甘能緩解肢體拘急、疼痛之狀。肝陽上亢，風陽內動，多表現出以頭痛、眩暈、急躁易怒、肢體震顫、脈弦急等為主的肝急病變，故以甘味之藥緩解肝急。因此，《內經》提出了以甘味藥物治療肝病的原則，予以甘味中藥甘草。酸味為肝之本味，酸入肝，養肝體，柔肝氣，故予以酸味之白芍、木瓜。柴胡、枳殼辛散疏肝，暢達肝氣。天麻、牡蠣鎮肝熄風潛陽，以納肝氣。菊花、夏枯草苦寒瀉肝清熱，以除肝之郁熱。諸藥相伍，以達柔肝緩急、平抑肝陽之功。現代藥理研究表明，天麻能夠降低血管阻力，增加血流量，增強血管彈性和對血壓的緩沖力，從而起到降壓的作用[17]；夏枯草對于高血壓模型動物以及在臨床研究中都有很好的降壓作用[18-19]。

本研究顯示，治療組較對照組在臨床癥狀、診室血壓等方面改善更加明顯，說明甘酸緩急組方能夠更好地改善患者的臨床癥狀，降低血壓。研究亦顯示治療組NO、NOS、cGMP水平較對照組明顯提高,說明治療組患者內皮細胞可能得到了進一步改善，對NO-cGMP信號通路的調節可能是甘酸緩急組方成分治療高血壓的一種機制。以氣味學說理論為指導的甘酸緩急組方治療肝陽上亢型原發性高血壓具有一定的有效性，盡管實驗以及臨床研究證實方中的天麻、夏枯草等中藥具有降壓作用，但中藥組方的有效成分之復雜以及作用靶點范圍之廣，絕非單味中藥功用所能完全概括的。而且應用中醫藥治療原發性高血壓必須運用中醫思維，在中醫理論指導下，進行辨證論治，方能取效。

[1] 顧景范.《中國居民營養與慢性病狀況報告(2015)》解讀[J].營養學報，2016,38(6):525-529.

[2] 國家衛生計生委合理用藥專家委員會，中國醫師協會高血壓專業委員會.高血壓合理用藥指南[J].中國醫學前沿雜志:電子版，2015,7(6):22-64.

[3] 中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志，2011,19(8):701-736,709-743.

[4] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：73.

[5] 潘潔，鐘方芳，王紅艷，等.可溶性鳥苷酸環化酶介導NO信號轉導的結構基礎及其分子機制研究[J].中國科學：化學,2014,44(4):572-585.

[6] Gros R，Chorazyczewski J，Meek MD，et a1.G-Protein-coupled receptor kinase activity in hypertension：increased vascular and lymphocyte G-protein receptor kinase一2 protein expression[J]．Hypertension，2000，35(1)：38-42.

[7] Chen K,Pittman RN,Popel AS.Nitric oxide in the vasculature:where does it come from and where does it go A quantitative perspective[J].Antioxid Redox Signal,2008,10(7):1185-1198.

[8] 代秀云,范立葉，張樹英,等.VEGF、NO與妊娠期高血壓疾病的研究進展[J].中國優生與遺傳雜志，2015,23(12):7-8,22.

[9] 黃湘壹.高血壓患者NO、eNOS、及ADMA水平及其與急性心肌梗死的關系[D].衡陽：南華大學,2015.

[10] Derbyshire ER,Marletta MA.Structure and regulation of soluble guanylate cyclase[J].Annu Rev Biochem，2012,81:533-559.

[11] Gros R，Chorazyczewski J，Meek MD，et a1.G-Protein-coupled receptor kinase activity in hypertension:increased vascular and lymphocyte G-protein receptor kinase-2 protein expression[J]．Hypertension，2000，35(1)：38-42.

[12] 任軍生,姚加平.原發性高血壓患者治療前后血漿ET-1和血清NO、CGRP檢測的臨床意義[J].放射免疫學雜志,2013,26(4):403-404.

[13] 張歡歡,韓冰,廉銀珠，等.不同水平高血壓患者血清Klotho蛋白、NO、ET-1的表達水平及相關性[J].中國老年學雜志,2015,35(3):596-599.

[14] 曹佳齊,鄭宏超,顧水敏.氯沙坦聯合阿托伐他汀對原發性高血壓患者血漿hs-CRP、ET、NO水平的影響[J].山東醫藥,2013,53(24)：59-60.

[15] Yamashita T，Kawashima S，Ohashi Y，et a1．Mechanisms of reduced nitric oxide/cGMP-mediated vasorelaxation in transgenic mice overexpressing endothelial nitric oxide thase[J]．Hypertension，2000，36(1)：97-102.

[16] On YK,Kim CH,Sohn DW,et al.Improvement of endothelial function by amlodipine and vitamin C in essential hypertension[J].Korean J Intern Med,2002,17(2):131-137.

[17] 那麗莎，栗昭生，鄭帥，等.淺析天麻的鑒定、藥理學作用及臨床應用[J].中醫臨床研究,2017,9(20):129-130.

[18] 崔體圣，苗明三.夏枯草的化學、藥理及臨床應用探討[J].中醫學報，2014,29(3)：386-388.

[19] 王書濤.夏枯草湯治療高血壓臨床效果及對血管內皮功能的影響觀察[J].亞太傳統醫藥,2014,10(15)：119-120.

2017-06-26)

(本文編輯：董軍杰)

StudyontheeffectofGansuan-huanjiprescriptioncombinedwithamlodipinebesylateonnitricoxide-cyclicguanosinemonophosphatesignalpathwayinessentialhypertensionpatientswithliver-yanghyperactivitytype

WANGJian,WANGQinghai,HANJinsheng,etal.

DepartmentofInternalMedicineofTraditionalChineseMedicine,CangzhouHospitalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicineinHebeiProvince,Hebei,Cangzhou061001

ObjectiveTo observe the effects of Gansuan-huanji prescription combined with amlodipine besylate on nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate (NO-cGMP) signal pathway in essential hypertension patients with liver-yang hyperactivity type.Methods135 essential hypertension patients with liver-yang hyperactivity type were randomly divided into two groups. 67 cases in the control group were treated by amlodipine besylate, and 68 cases in the treatment group were treated by Gansuan-huanji prescription on the basis of the control group. The clinical effects were evaluated after treatment 4 weeks in two groups. The blood pressure including systolic blood pressure and diastolic blood pressure, plasma NO, nitric oxide synthase (NOS) and cyclic guanosine monophosphate(cGMP)before and after treatment were observed in two groups.ResultsThe total effective rate in treatment group (100%) was higher than that in control group (88.1%,Plt;0.05). The blood pressure after treatment obviously reduced in two groups (Plt;0.05), and the reduction in treatment group was superior to that in control group (Plt;0.05). The NO, NOS and cGMP after treatment increased in two groups (Plt;0.05), and which in treatment group was higher than those in control group (Plt;0.05).ConclusionGansuan-huanji prescription can effectively reduce the blood pressure of essential hypertension patients with liver-yang hyperactivity type, and its antihypertensive mechanism may be related to regulating NO-cGMP signal pathway.

Hypertension; Combined therapy of Chinese and western medicine

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.10.021

※ 項目來源：河北省中醫藥管理局科研計劃項目(編號：2014351)

王健(1985—)，男，主治中醫師，碩士。研究方向：中西醫結合治療心血管病。

R544.105.8

A

1002-2619(2017)10-1522-04