缺血性腦白質病變DCE-MRI藥代動力學模型選擇

李曼， 李悅， 高帥， 劉明熙， 周洋， 胡文立， 蔣濤

·中樞神經影像學·

缺血性腦白質病變DCE-MRI藥代動力學模型選擇

李曼， 李悅， 高帥， 劉明熙， 周洋， 胡文立， 蔣濤

目的探討動態對比增強磁共振成像不同計算模型在缺血性腦白質病中的應用價值。方法2016年4月-10月共搜集57例受試者，根據Fazekas評分分為兩組：0～2分為對照組(共18例，男10例，女8例)，3～6分為病例組(共39例，男17例，女22例)。所有研究對象進行DCE-MRI檢查，通過兩種不同的計算模型(Patlak模型、Extended Tofts雙室模型)測量研究對象腦白質病變區域的容積轉運常數(Ktrans)，采用Mann-Whitney U檢驗比較兩組Ktrans值的差異，并應用ROC曲線分析不同計算模型所得Ktrans值的敏感度及特異度。結果Patlak模型計算所得兩組的Ktrans值分別為0.20(0.05,0.31)×10-4min-1，0.62(0.39，1.12)×10-4min-1，Extended Tofts模型計算所得兩組的Ktrans值的分別為4.00(1.80，5.99)×10-4min-1、7.20(4.60，13.20)×10-4min-1，兩種模型計算所得Ktrans值病例組均明顯高于對照組，差異有統計學意義(Plt;0.001)。Patlak模型所得Ktrans值的診斷效能較Extended Tofts模型所得Ktrans值診斷效能高，敏感度為74.36%，特異度94.44%。結論應用DCE-MRI可以為缺血性腦白質病變發病機制提供重要參考，Patlak模型更適用于評價缺血性腦白質病。

血腦屏障； 磁共振成像； 模型

缺血性腦白質病變可以增加患者卒中、癡呆和死亡的風險，其卒中發生率約為正常人群的2.6～4.4倍，癡呆發生率約為正常人群的1.3～2.8倍，死亡率約為正常人群的1.6～2.7倍[1]。既往的病理生理學及蛋白定量研究發現腦白質病變患者纖維蛋白原、免疫球蛋白等可以通過變薄的小血管壁進入血管周圍組織[2]，因此推斷腦白質病變患者存在血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)功能的失調或破壞。動態對比增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance Imaging，DCE-MRI)能夠在體評價BBB的通透性，可以通過獲取T1信號強度的變化，根據藥代動力學模型進行運算，得出反映局部組織微血管通透性的定量參數。不同藥代動力學模型設計原理不同，其適用范圍各有差異，其中Patlak模型和Extended Tofts模型最常應用于評價腦部病變BBB破壞情況[3]，主要應用于腦腫瘤、多發性硬化、阿爾茲海默病等的研究中[4-7]。缺血性腦白質病變是腦小血管病的一種，既往研究對其關注較少。本文對缺血性腦白質病變患者進行DCE-MRI檢查，分別測定兩種不同藥代動力學模型腦白質高信號區的Ktrans值，進行比較和分析，旨在為腦小血管病的缺血性腦白質病變藥代動力學模型的選擇提供依據。

材料與方法

1.臨床資料

本研究為前瞻性研究，搜集2016年4月-10月在首都醫科大學附屬北京朝陽醫院門診及病房檢查的受試者57例，行顱腦常規MRI及DCE-MRI檢查。排除標準：①有癥狀的腦卒中病史或癥狀性頸動脈狹窄≥50%，冠狀動脈病變。阿爾茲海默，癲癇，神經退行性病變及多發性硬化；②外傷，腫瘤，感染，系統性病變；③有MRI檢查及對比劑禁忌癥者及拒絕接受MRI掃描者；④濫用藥物及酒精，精神障礙(比如抑郁癥或精神分裂癥)。

所有研究對象根據2017年美國AHA協會發布的《無癥狀腦血管病患者的卒中預防》指南[8]中推薦的改良Fazekas評分分為兩組：0～2分為對照組，共18例，男10例，平均年齡(73.4±7.7)歲，女8例，平均年齡(71.5±9.5)歲；3～6分為病例組，共39例，男17例，平均年齡(67.7±11.0)歲，女22例，平均年齡(69.3±8.7)歲。病例組高血壓病史28例，糖尿病病史11例；對照組高血壓病史11例，糖尿病病史2例。

本研究通過了首都醫科大學附屬北京朝陽醫院醫學倫理委員會的審查，所有研究對象檢查前均簽訂MRI檢查知情同意書。

2.MRI掃描參數

采用Siemens Prisma 3.0T MR掃描儀和64通道頭部線圈，先行常規橫軸面及矢狀面T1WI、橫軸面T2WI、T2FLAIR、DWI序列掃描，然后進行DCE-MRI掃描。DCE-MRI采用vibe技術進行采集，采集時相為60個，采集時間共計6 min 31 s；主要掃描參數：TR 5.08 ms，TE 1.8 ms，翻轉角15°，視野230 mm×230 mm，分辨率1.2 mm×1.2 mm×3.0 mm。DCE-MRI掃描開始后第5個時相開始經肘靜脈置管團注Gd-DTPA(0.1 mmol/kg)，注射流率2.5 mL/s，隨后用10 mL生理鹽水沖洗。

3.圖像處理分析

所有圖像數據采用Nordic ICE(Nordic NeuroLab，Bergen，Norway)軟件進行圖像后處理。分別進行Patlak模型，Extended Tofts雙室模型后處理，動脈輸入在DCE-MRI增強圖像上勾畫上矢狀竇[9]，獲得動脈輸入功能(arterial input function，AIF)時間信號強度曲線，選擇相應計算模型，進行圖像平滑，運動及時間、空間校正，圖像自動生成DCE-MRI的各項定量參數偽彩圖，并與T2FLAIR圖進行融合，由經驗豐富的放射科醫師手動勾畫白質高信號區的ROI，ROI大小約5～10 mm2(圖1～2)，獲得同一部位不同模型的Ktrans值，測量3次取平均值，對照組中Fazekas評分為零分的ROI放置于側腦室周圍區域，測量3次取平均值。

4.統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件，首先對各組Ktrans數據進行正態分布檢驗，因數據不符合正態性分布，故采用中位數(下四分位數，上四分位數)形式描述，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，年齡符合正態分布，故用均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。分類資料采用例數(百分比)的形式描述，組間比較采用卡方檢驗。采用MedCalc軟件繪制ROC曲線分析兩組模型所得Ktrans值的最佳診斷閾值、敏感度及特異度。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

結果

1.病例組與對照組一般資料

病例組與對照組之間性別及年齡比較差異無統計學意義(Pgt;0.05)，兩組之間高血壓及糖尿病情況差異無統計學意義(Pgt;0.05，表1)。

表1 病例組與對照組性別、年齡、高血壓及糖尿病情況比較

2.病例組與對照組Ktrans值比較

兩種模型計算所得Ktrans值在病例組與對照組之間差異有統計學意義(Plt;0.001，表2)，病例組Ktrans值均明顯高于對照組。

表2 病例組與對照組兩種模型計算的Ktrans值比較

3.兩種模型計算所得Ktrans值的ROC曲線分析結果

兩種計算模型所得的Ktrans值均有較高的敏感度和特異度，其中Patlak模型的診斷效能優于Extended Tofts雙室模型(表3，圖3)。

圖1 女，62歲，Fezakes評分0分。a) 橫軸面T2 FLAIR序列顯示對照組腦白質區域未見明確異常高信號； b) 橫軸面T2 FLAIR序列與Ktrans參數融合示意圖顯示對照組ROI選取區域。 圖2 女，78歲，Fezakes評分5分。a) 橫軸面T2 FLAIR序列圖像顯示雙側側腦室周圍、半卵圓中心腦白質高信號區； b) 橫軸面T2 FLAIR序列與Ktrans參數融合示意圖顯示ROI選取區域。

模型AUC閾值敏感度(%)特異度(%)95%置信區間約登指數Patlak模型0．890．4274．3694．440．708，0．9250．69ExtendedTofts雙室模型0．826．7058．97100．000．804，0．9760．59

討論

本研究通過DCE-MRI檢查，運用兩種藥代動力學模型定量分析了缺血性腦白質病變腦白質高信號區的BBB通透性。結果顯示，兩組模型所得病例組腦白質高信號區的Ktrans值明顯高于對照組。Ktrans值反映的是對比劑由血管內到組織外細胞外間隙的滲透率，當BBB完整時，滲漏率理論上為零，當BBB破壞時，其通透性會增加，對比劑經破壞的BBB由血管內進入血管外細胞外間隙，從而導致Ktrans值增加。既往Cramer等[6]對多發性硬化患者進行DCE-MRI研究發現，多發性硬化患者腦白質高信號區的BBB通透性較正常對照組增高；Hanyu等[10]對Binswanger病患者進行DCE-MRI檢查發現腦白質高信號區BBB通透性增加；Heye等[11]對缺血性腦卒中的患者進行DCE-MRI研究,發現白質高信號區的ktrans值明顯高于正常腦白質。本研究結果與既往研究結果相似，提示缺血性腦白質病變也存在BBB功能失調或破壞。這種改變可能是由于病變局部BBB的緊密連接破壞造成的，Wharton等[12]及Young等[13]應用病理學和免疫組化方法尸檢發現老年人腦白質高信號區存在BBB緊密連接的破壞，當BBB緊密連接破壞時，一些小分子物質和親脂性的物質會通過BBB進入組織間隙。因此，釓對比劑能通過BBB進入組織間隙，從而造成局部Ktrans值增高。

BBB通透性的準確測量對于評估BBB的完整性及局部腦血流量具有重要意義[14]，因此需要選擇合適的藥代動力學模型。本研究應用了兩種藥代動力學模型，分別是Patlak模型和Extended Tofts雙室模型。Patlak模型主要考慮了對比劑由血管內向血管外細胞外間隙的滲漏，而忽略了血管外細胞外容積值及其向血管內的回流。而Extended Tofts雙室模型除了考慮了對比劑由血管內向血管外細胞外間隙的滲透，還考慮了血管外細胞外容積及由血管外細胞外間隙回流到血管內的部分[11]。本研究ROC曲線結果顯示Patlak模型計算所得的Ktrans最佳閾值在缺血性腦血管病診斷中具有較高的敏感度及特異度，Patlak模型約登指數高于相應的Extended Tofts雙室模型，說明其綜合診斷效能優于Extended Tofts雙室模型。既往研究中，Bagher-Ebadian等[5]對不均質的腦膠質瘤進行DCE-MRI定量研究發現，簡單的模型更適用于正常組織或分化程度較好的腫瘤區域，而復雜的模型更適用于分化程度較差的腫瘤區域，Larsson等[15]對多發性硬化患者及腦腫瘤患者進行對比研究發現組織Ktrans值較低時更適用Patlak模型，而組織Ktrans較高時更適用Extended Tofts模型。Cramer等[6]通過對17名志愿者、4名多發性硬化患者及1名視神經脊髓炎患者進行DCE-MRI研究發現，對于低滲漏率的組織Extended Tofts模型會造成數據過度擬合，因此其不適用于低滲漏率的組織。由于缺血性腦血管病血腦屏障的破壞程度較低，局部滲漏相對較低[13]，而細胞外血管外間隙的物質能否回流入血管內仍缺少確鑿的證據，鑒于Extended Tofts模型設計原理強調了血管外細胞外間隙及對比劑由血管外細胞外間隙向血管內回流，如果應用于缺血性腦白質病變的BBB通透性評價，有可能會過度的估計血管外細胞外間隙及對比劑由血管外細胞外間隙向血管內的回流，從而影響數據的準確性。因此，缺血性腦白質病變的BBB評價更適合采用Patlak模型。

圖3 兩種藥代動力學模型所得白質高信號區Ktrans值的ROC曲線，Patlak模型曲線下面積為0.890，Extended Tofts模型曲線下面積為0.816。

同時，時間分辨力、動脈輸出函數、掃描持續時間等均會對BBB通透性數據測量的準確性造成影響[4]，本研究在上述指標一致的情況下進行兩種藥代動力學模型的數據分析，一定程度上提高了兩組數據的可比性，但由于臨床工作所限，掃描持續時間相對較短，有可能低估對比劑由血管外細胞外間隙回流入血管內的量，從而影響結果的準確性。因此在今后的研究中需進一步加大樣本量并延長掃描時間，以獲取更可靠的信息。另外，腦白質高信號嚴重程度診斷的金標準應為腦白質高信號體積，因為改良Fazekas評分與腦白質高信號體積具有良好的相關性，既往文獻中多采用此評分方法評估白質高信號的嚴重程度[1，12]，因此本研究采用了改良Fazekas評分，2017年美國AHA協會發布的《無癥狀腦血管病患者的卒中預防》[8]也強調了Fazekas評分的準確性和有效性。

綜上所述，應用DCE-MRI可以為缺血性腦白質病變發病機制提供重要的影像學依據，Patlak藥代動力學模型較Extended Tofts雙室藥代動力學模型更適用于評價缺血性腦白質病變。

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SelectionofpharmacokineticmodelofDCE-MRIforischemicwhitematterdisease

Li Man，Li Yue，Gao Shuai，et al.

Department of Radiology，Beijing Chaoyang Hospital，Beijing 10020，China

Objective:Using dynamic contrast enhanced MRI (DCE-MRI) to evaluate the application value of two different tracer-kinetic models for ischemic white matter disease.MethodsFrom April to October,2016,fifty-seven subjects were recruited and divided into 2 groups based on the Fazekas score:control group (score 0～2,n=18,male/female:10/8) and patients's group (score 3～6,n=39,male/female:17/22).All of the participants undertook DCE-MR scanning.Patlak model and extended tofts model were used to study the Ktrans value of white matter disease.The difference of Ktrans value between the two groups was conducted using Mann-whitney U test．The sensitivity and specificity of Ktrans value obtained by the two different models were analyzed with receiver operating characteristic (ROC) curve.ResultsThe Ktrans values obained by Patlak model was 0.20 (0.05,0.31)×10-4min-1and 0.62 (0.39,1.12)×10-4min-1respectively for control and patients' group,which was 4.00 (1.80,5.99)×10-4min-1and 7.20 (4.60,13.20)×10-4min-1respectively for the two groups by extended tofts model.The Ktrans values of patients group obtained by the two models were higher than that of control group,with significant difference (Plt;0.001).The Ktrans values obtained by Patlak model had the better sensitivity (74.36%) and specificity (94.44%) as compared with that of extended tofts model.ConclusionsKtrans from DCE-MRI might provide a valuable reference for the pathogenesis of ischemic white matter disease,and the Patlak model is more suitable for the evaluation of ischemic white matter disease.

Blood-brain barrier； Magnetic resonance imaging； Models

100020 北京，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院放射科(李曼、高帥、劉明熙、周洋、蔣濤)，神經內科(李悅、胡文立)

李曼(1985-)，女，河北保定人，博士，住院醫師，主要從事神經及骨關節影像診斷工作。

蔣濤，E-mail：jiangtao@bjcyh.com

國家自然科學基金(81271309)

R445.2； R743

A

1000-0313(2017)11-1122-04

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.11.005

2017-03-31)