恩度聯合肝動脈化療栓塞預防肝癌術后復發的研究

吳穎 陳建林★ 黃智勇 冒群 石國平

恩度聯合肝動脈化療栓塞預防肝癌術后復發的研究

吳穎 陳建林★ 黃智勇 冒群 石國平

目的探討恩度聯合肝動脈化療栓塞（TACE）降低肝癌術后復發率，延長患者生存期的效果。方法收集2010年1月至2013年12月70例確診肝癌行根治性手術切除且預防性行TACE的患者資料，術后單純行TACE治療（45例）的設為對照組，恩度聯合TACE治療（25例）的設為觀察組，統計兩組術后復發率、生存率及生存時間。結果兩組患者基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組的術后復發率為48.9%，觀察組術后復發率為24.0%，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組的1、2、3年生存率分別67.8%、65.3%、64.1%，中位生存時間為29個月，觀察組的1、2、3年生存率分別87.2%、76.2%、75.0%，中位生存時間為42個月。對照組和觀察組的3年累積生存率差異有統計學意義（P＜0.05）。結論恩度聯合TACE較單純TACE治療預防肝癌術后復發效果好，能有效降低肝癌術后復發率，延長了患者的生存期。

恩度 肝動脈化療栓塞 預防 肝癌 復發

目前肝癌治療的首選方法是以肝切除術為主的外科治療，然而高復發率是肝癌術后早期致死的主要原因，因此，預防肝癌術后復發是提高手術效果的重要步驟[1]。目前對于肝癌患者術后行肝動脈化療栓塞術（TACE）是否能有效降低術后復發率及提高生存率看法不一[2]。恩度（Endostar，重組人血管內皮抑制素注射液）于2006年獲準應用于臨床治療，恩度能通過改變血管生成調節因子的平衡，發揮抗血管生成的作用，其能抑制血管內皮細胞的增殖和遷移，起到抑制腫瘤生長和轉移的作用，已被視為抑制腫瘤血管生成治療中最具前途的藥物之一[3]。本研究收集本院2010年1月至2013年12月70例確診肝癌行根治性切除且預防性行TACE的患者資料，探討恩度聯合TACE減少肝癌術后復發，延長患者生存期的效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本研究納入2010年1月至2013年 12月在本院接受肝癌根治術，且術后預防性行TACE治療的患者共70例，經過入院常規檢查符合介入治療標準，無介入治療禁忌癥，其中男55例，女15例；年齡26～76歲，中位年齡55歲。將單純行TACE治療（45例）的設為對照組，恩度聯合TACE治療（25例）的設為觀察組，兩組病例基線資料見表1。

表1 兩組病例基線資料（±s）

表1 兩組病例基線資料（±s）

項目觀察組（n=25）對照組（n=45）χ2值P值性別（男）18370.9970.318年齡（歲）57.0±11.553.2±10.81.3620.178 HBsAg（陽性）10241.1440.285 AFP（ng/ml）8.5±1.78.1±2.10.8300.409凝血酶原時間（s）13.8±2.014.0±1.8-0.3890.699白蛋白（g/L）40.4±1.940.1±1.70.5310.597總膽紅素（μmol/L）14.6±1.314.7±1.4-0.0750.940 ALT（u/L）42.8±2.842.7±3.20.0550.957 AST（u/L）43.0±2.742.5±3.60.6290.531腹水（有）260.0780.779腫瘤數目（單發）10230.7960.372腫瘤直徑（cm）4.8±1.83.9±1.81.8610.067腫瘤包膜（有）12260.6190.431門脈癌栓（有）250.0001.000病理分化 高810中1022低6 10 1.0970.778未分化13

1.2 方法 （1）TACE術：采用 Seldinger 法為肝癌根治性切除治療后3～4周內的患者進行以肝動脈化療栓塞為主的介入治療。對數字減影血管造影（DSA）顯示未見腫瘤染色及片狀染色（術后改變）的患者，對照組經三通將超液化碘油10ml和表阿霉素20mg充分混合乳化，經肝臟相應供血動脈先注入乳化混合液3 ml，然后灌注表阿霉素20mg，氟脲嘧啶0.5g，順鉑40mg，再將剩余的碘化油乳化混合液注入，最后將少量的明膠海綿顆粒注入栓塞供血動脈。觀察組在對照組的基礎上于碘化油乳化時加入恩度30mg。所有患者行1次TACE后4周復查，根據甲胎蛋白（AFP）、CT碘油沉積及血管造影表現，決定下一次介入治療時間，一般間隔時間為5～6周，若隨訪復查中發現復發，根據病情需要、患者肝功能及耐受情況多次重復進行，或是選擇其他的治療措施，以上70例患者均行4次介入治療。（2）復查和隨訪：本研究所有患者于TACE術后第4周根據患者的病情需要選擇性行腹部彩超、CT、MRI或是DSA 造影等影像學檢查及相關需要的血液學檢查復查，所有的術后患者隨訪1次/1～2個月，隨訪方式為電話隨訪或門診隨訪。隨訪于術后當日開始，患者死亡或至2016年12月為終點，隨訪中觀察組失訪1例，對照組失訪2例，隨訪率為95.7%。（3）復發的診斷標準：術后復查隨訪中若腹部彩超、CT、MRI、PET或DSA造影等任何一項檢查發現有肝臟占位性病變，且符合肝癌診斷特征，即可認為術后復發。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗。累積生存率的計算采用壽命表法，組間生存比較采用Kaplan-Meier法，以 P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組術后復發率比較 根據復發的診斷標準，對照組的術后復發率為48.9%，觀察組的術后復發率為24.0%，兩組的術后復發率差異有統計學意義（χ2=4.148，P=0.042）。

2.2 兩組生存率比較 通過壽命表法及Kaplan-Meier法得出對照組的1、2、3年生存率分別67.8%、65.3%、64.1%，中位生存時間為29個月，觀察組的1、2、3年生存率分別87.2%、76.2%、75.0%，中位生存時間為42個月。對照組和觀察組的3年累積生存率差異有統計學意義（χ2=6.303，P=0.012），見圖1。

圖1 觀察組和對照組累積生存函數曲線

3 討論

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，我國是肝癌的高發地區[4-6]。因TACE可以明顯的提高患者2年生存率[7]，故被認為是目前肝癌患者非手術治療中的首選標準治療。對于肝癌患者術后行TACE治療是否能預防復發及提高生存的研究，國內外已有大量隨機對照試驗，但得到的結論并不一致。支持行預防性 TACE的認為術中對腫瘤的擠壓會導致腫瘤細胞的脫落，脫落的腫瘤細胞會播散至其他肝組織或血液循環中，術后預防性行TACE 有助于清除播撒的腫瘤細胞以及難以發現的殘存腫瘤細胞，達到預防術后腫瘤復發的作用。而持相反觀點的則認為患者術后的免疫力會降低，免疫功能及肝功能需要一定時間恢復，而此時行TACE會加重免疫功能以及肝功能的進一步損害，從而更易導致腫瘤的術后復發[8]。因此，對于預防性行TACE的時機選擇至關重要，術后時間過短，患者免疫功能和肝功能的損傷會得不到修復或者代償，若間隔的時間太長又會延誤治療的時機，失去預防性行TACE的意義。作者認為術后3～4周行預防性 TACE較為合適，此時患者經過術后保肝、增強免疫力等治療后肝功能和免疫功能已經基本得到了恢復，而且術后預防性行TACE治療所使用的化療藥物及碘化油用量較少，并不會導致嚴重的肝損傷，因此不必擔心TACE對免疫系統的抑制作用和加重肝功能損傷而放棄治療。

肝癌術后及TACE術后腫瘤血管再生導致復發而影響治療效果一直是臨床難題，腫瘤血管再生主要與腫瘤細胞有較強的誘導血管生成能力有關[9]。對于腫瘤血管生成的調控研究，有學者提出了血管形成的開關平衡假說，認為血管形成與自身存在的促腫瘤血管生長因子（如血管內皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子）及腫瘤血管生長抑制因子（如血管他丁、血管內皮抑制素）有關，其中血管內皮生長因子（VEGF）是最強的促進腫瘤血管生成的因子，當血管促進因子的濃度上升或抑制因子的濃度下降時，開關會處于開放狀態，導致腫瘤血管的形成。有研究表明[10-12]，肝癌術后及TACE術后腫瘤微循環明顯缺血缺氧，腫瘤細胞分泌的VEGF會增多，從而導致腫瘤的血管再生，重新建立側支循環。恩度是我國自主研制的一類新型的具有抗腫瘤血管作用的藥物，主要作用于VEGF的受體KDR/Flk21，阻止VEGF與血管內皮細胞的結合，從而起到直接阻斷VEGF的效果，下調體內的促血管生成的因子，并上調體內的抑制血管生成的因子，從而改變血管調節因子的生成平衡，達到抗血管生成的作用[13-14]。有研究表明[15]，恩度能有效抑制TACE術后腫瘤缺血缺氧引起的VEGF水平上升，抑制腫瘤血管的生成，從而降低腫瘤的復發及轉移，提高TACE預防肝癌術后復發的療效。本研究亦表明，恩度聯合TACE能有效減少肝癌術后復發，明顯延長患者生存期，兩組治療之間差異有統計學意義（P＜0.05）。

綜上所述，作者認為肝癌術后行預防性恩度聯合TACE 治療是可行且有效的，能有效減少肝癌術后復發，明顯提高術后 1、2、3 年的生存率。但進行預防性介入治療時，應掌握好介入治療時機和間隔時間，避免過度治療，以減少對肝功能及免疫功能的損傷。總之，恩度與TACE聯合預防肝癌術后復發是一種可行的治療方案，也是抗腫瘤血管生成的靶向治療藥物與TACE聯合治療預防肝癌術后復發，延長生存期的安全、有效的方法。

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ObjectiveTo evaluate the efficacy of Endostar combined with transcatheter arterial chemoembolization（TACE）to reduce the recurrence rate of hepatocellular carcinoma（HCC）and prolong the patient's survival.Methods70 HCC patients who were admitted and treated with radical resection in our hospital were enrolled during January 2010 to December 2013. 45 patients were treated with TACE（Control group）and the other 25 patients（Experiment group）with TACE plus Endostar. The recurrence rate，survival rates and survival time were analyzed.ResultsNo obvious difference was found in the baseline data between two groups（P＞0.05）. Compared with the control group，the experimental group had significantly lower recurrence rate（24.0% vs 48.9%，P＜0.05），prolonged median survival time（42 months vs 29 months）and higher 3-year cumulative survival rate（P＜0.05）. In the control group，1-，2-，3-year survival rates were 67.8%，65.3% and 64.1%，correspondingly 87.2%，76.2%and 75.0% in experiment group.ConclusionCompared with TACE alone，TACE plus Endostar signi fi cantly decreases postoperative recurrence rate and prolongs the patient's survival，which may be a better methods in preventing postoperative recurrence of HCC.

Endostar Transcatheter arterial chemoembolization Prevention Hepatocellular carcinoma Recurrence

江蘇省南通市科學技術局項目（S9936）

226500 江蘇省如皋市人民醫院普外科

*通信作者