基于整體觀中藥物質基礎認識與創新中藥研發＊

賈曉斌

（江蘇省中醫藥研究院國家中醫藥管理局中藥釋藥系統重點研究室 南京 210028）

基于整體觀中藥物質基礎認識與創新中藥研發＊

賈曉斌＊＊

（江蘇省中醫藥研究院國家中醫藥管理局中藥釋藥系統重點研究室 南京 210028）

中藥發揮防病治病作用的物質基礎是由多成分構成的有機整體，具有多組分、多環節、多靶點的整體作用特點。經過多年的摸索和積累，基于整體觀的中藥物質基礎“組分結構理論”已取得一定的完善和發展。本文圍繞“組分結構理論”，系統闡述了中藥物質基礎認識和創新組分結構中藥制劑科學內涵，以期為現代創新中藥制劑研發提供策略和方法。

中藥物質基礎 組分結構理論 整體觀 組分結構創新中藥 質量控制

中藥是中華民族的文化瑰寶，它經歷了三千多年的漫長發展，為人類健康事業做出巨大的貢獻。中藥化學成分復雜，特別是中藥復方，所含化學成分多達數百種甚至上千種，存在多途徑、多靶點協同作用的特點，而且尚未形成系統科學的中藥研究思路，導致目前對中藥物質基礎認識不明。中藥物質基礎研究是闡明中藥藥效物質、藥理作用及其機制和臨床療效的先決條件，也是深層次開發中藥方劑、改進工藝和劑型、制定質量標準、提高臨床療效的重要基礎，更是中藥現代化的重要組成部分。因此，探求一種科學的符合中藥整體性和系統性特點的中藥物質基礎研究思路迫在眉睫。本文主要從中藥物質基礎認識和創新組分結構中藥制劑研發兩個方面進行綜合闡述。

1 基于整體觀的中藥物質基礎認識

人類對于任何事物的認識和發展，都需要經歷從個體，到群體，再到整體這樣一個循序漸進過程。對于中藥物質基礎的認識也是如此（圖1），自1907年陳克恢從麻黃中分離出左旋麻黃堿，經過中藥研究者一個多世紀的積累和探索，從中藥中分離并鑒定得到成千上萬個單體化合物，標志著對于中藥物質基礎的認知停留于“化學成分或活性成分”的“個體”層次上；上世紀后期至本世紀初，“有效部位/活性成分群”概念的提出將中藥物質基礎的認知提升到“群體”層次；二十一世紀以來，隨著中醫藥研究的豐富和積累，基于中藥整體觀思想的指導下中藥物質基礎開始“整體”層次認知。

中藥物質基礎是由多成分構成的復雜整體，首先由眾多相似的化合物集合形成組分，再通過多組分的整合形成中藥物質基礎的整體。因此，就中藥物質基礎而言，本身是一個存在著等級的多層次系統，群體既是上一級（整體）中的局部，也是下一級（個體）的整體。但在其研究過程中，個體層面單體活性成分，群體層面有效組分與中藥物質基礎整體之間的關系仍是一個懸而未決和歷久彌新的問題。在此，我們將中藥物質基礎的個體、群體、整體之間的關系泛化統一為整體與部分的關系進行自然哲學角度的辯證分析和討論。無論是還原論還是系統論，都是以整體與部分的關系作為客觀基礎的，同時都是整體與部分的辯證關系在方法論上的反映[1]。

2008年課題組基于中醫藥整體觀提出了中藥物質基礎的“組分結構理論”[2]（圖2），經過十年的積淀與砥礪前行，得到了不斷發展，豐富和完善。“組分結構理論”闡明，中藥物質基礎是由有效組分和功能組分構成的具有“三個層次多維結構”的有機整體，其中單體成分是最基本單元，理化性質和藥理活性相似的單體成分按照一定的組織原則構成組分，不同的組分又按照一定的組織原則構成中藥物質基礎的整體。此處借“結構”概括中藥物質基礎的特性，是因為“結構”是組成整體的各要素的搭配和安排，且各種要素之間存在相互關聯性和相互作用規律，中藥物質基礎的結構包括：構成各要素（組分、成分）的數量比例、排列次序、結合方式和作用規律。簡而言之，即組分/成分之間的“量-效”、“量-量”、非線性作用規律的三重性特征。

由于還原論與系統論在中藥物質基礎研究的應用過程中，都存在著各自的局限性，因為它們都只反映了整體與部分關系的一個方面，因此要克服這兩種模式存在的缺陷，就不能簡單的放大局部的意義與作用，也不能抽象地看待整體，必須把整體與部分的全部關系作為中藥物質基礎研究的基礎。組分結構理論是將還原論納入到系統論之中，使其成為系統論中的一個基本原則之一,并與系統論中的整體性原則有機結合起來，將整體與部分有機統一，進行中藥的物質基礎研究。中藥整體藥效絕非是單一成分或組分藥效的簡單疊加，而是存在著成分間多層次、多環節、多維度的非線性作用。即中藥作用的整體性體現在：中藥功效物質基礎為一整體，其干預的對象也為一整體[3]。因此在中藥的整體觀視野下，“組分結構”理論引領中藥物質基礎研究進入“整體”層次，這并不意味著排斥個體、群體層次研究，而是融合多個層次的研究優勢，對中藥物質基礎的組分結構進行從“整體、群體、個體”的宏觀到微觀逐一解析，再從“個體、群體、整體”的微觀到宏觀整合表征，科學辨識、解析、表征物質基礎“個體、群體、整體”三個層次的組分結構特征，為詮釋中藥物質基礎科學內涵提供了行之有效的方法。

圖1 中藥物質基礎的認識歷程

2 組分結構創新中藥研發

圖2 中藥物質基礎“組分結構理論”示意圖

圖3 中藥組分多元釋藥系統研究思路圖

面對未來20年中國經濟社會發展需求，掃描中醫藥發展的重大共性技術和關鍵科學問題，“組分制劑技術”是有望獲得突破的技術領域之一。在中藥制劑成型前原料物質基礎研究基礎上，我們課題組提出了以“組分”作為未來中藥制劑發展的基本單元，進行組分結構創新中藥研發。組分結構創新中藥區別于傳統中藥，是集多成分、且各成分明確、組成結構穩定、多靶點作用的中藥新藥研發的革新，是“組分結構理論”指導下的創新產物，是既符合中醫藥整體特點又能體現現代藥物科學性的復合物，具有物質基礎明確、作用機理相對清楚、ADME/T性質確定、釋藥系統設計合理和生產質量科學可控，且療效等同甚至優于原方等特點[4]。

組分作為組分結構創新中藥制劑單元原料，首先需要確定由哪些基本組分/成分組成，其次需要分析組分/成分之間的穩定構成比（組成結構方式），再次需要揭示組分/成分之間作用關系和規律，從而從整體上把握組分中藥制劑單元發揮作用的系統行為[5,6]。從多維性角度分析、揭示組分結構創新中藥制劑成型前原料物質基礎各組分/成分之間的“量-效”、“量-量”、非線性作用規律的結構特征。由此，就需要將組分結構解析優化技術體系融合生物信息學、化學計量學、化學分析、網絡藥理學的多學科交叉技術，聯合中藥物質基礎和生物機體兩個整體的研究策略和方法。首先，結合生物效應評估體系，多單元現代分離純化技術耦合應用于中藥及復方物質基礎多組分的提取分離、精制純化，多種現代分析技術聯用表征解析組分組成結構，然后利用網絡藥理學、生物信息學等組效關聯評價技術[7,8]，在作用機制明確的基礎上，以有效、快速、準確、安全地確認組分結構創新中藥制劑原料的最佳組成結構。

組分性質不僅是組分結構創新中藥制劑劑型選擇的依據，還是影響組分結構創新中藥成藥性和生物利用度的關鍵因素。由于中藥組分復雜，中藥生物藥劑學性質研究沒有形成一個完整系統的體系，本課題組創新性地提出了組分生物藥劑學性質表征方法，并在“中國中藥雜志”（2013年）以“中藥物質基礎組分性質表征”專欄形式發表，基本思路為甄選出可代表組分整體藥效的有限“N”個成分來表征組分的整體性質，結合組分內各代表性成分性質的離散度考察，初步構建中藥組分生物藥劑學分類系統[9-11]。根據中藥組分生物藥劑學分類，可采用現代制劑技術改善組分的溶解性和滲透性，從而改善組分的生物利用度和藥效，并為的組分結構創新中藥制劑劑型設計提供科學的依據。

基于中醫辯證施治的原則和中藥物質基礎多組分、多環節、多靶點的特點，以及各組分性質差異，單元型的制劑已經無法滿足中藥或中藥復方的特點，采用雙組分/多組分制備雙元/多元釋藥系統更符合中藥多成分協同起效的原則。本課題組提出基于“組分結構理論”構建“中藥組分多元釋藥系統”[12]（圖3），結合組分的生物藥劑學分類結果，利用現代多元制劑技術設計成相應劑型，以組分作為組分結構創新中藥的基本釋藥單元，確保組分的吸收的同時，促進組分程序釋放、靶向釋放，使各釋藥單元在靶部位發揮最優藥效，改善組分結構創新中藥整體的整合效應，最終以提高臨床療效為目的。

3 基于中藥物質基礎“組分結構理論”的質量控制體系

中藥質量控制不僅是臨床療效和安全性的重要保證，還是實現中藥現代化、國際化關鍵所在。目前，我國中藥制劑質量是通過收載于藥典的國家藥品標準來進行制劑質量控制的，通常以對一個或多個含量較高的指標性成分作為衡量中藥制劑的標準。然而，這種質控方法存在著明顯的局限性。本課題組在中醫藥整體觀念的指導下，將組分結構理論開創性的應用到中藥質量控制系統中，提出中藥多維結構過程動態質量控制研究思路[13-15]，并在“中國中藥雜志”（2013年）以專欄形式發表。其核心思想是借助“組分結構理論”將中藥藥材、中間產品或成藥所含各組分及組分內成分結構控制在最優配比可控范圍窗內，實現從制劑原材料到成品全過程的多層次動態質量控制。如封亮[16]等建立了丹參滴注液的多維結構過程動態質量控制方法，明確了丹參滴注液的功效物質基礎組分結構特征，并從功效物質基礎、安全性物質基礎、劑型特征及制劑工藝全過程四個方面進行多環節、多層次、動態質量控制。

4 結語

中藥是中醫理論指導下的藥物，其物質基礎是中醫整體觀下的多成分的有機聚集體。組分結構理論為中藥物質基礎研究開創了一條適合于中醫藥整體性和系統性的道路，不僅繼承了“中醫藥的本原是整體”，又科學闡明中藥物質基礎各組分/成分之間的“量-效”、“量-量”、非線性作用規律。因此，在“組分結構理論”的指導下，進行中藥物質基礎組分結構特征的解析，組分整體生物藥劑學性質表征，多元釋藥系統以及中藥多維結構過程動態質量控制技術體系構建，將會促進組分結構創新中藥制劑研發，推動中藥質量控制研究和加速中藥現代化進程。

1 常紹舜.從整體與部分的辯證關系看系統論與還原論的適用范圍.系統科學學報,2008,16(1):87-89.

2 賈曉斌,陳彥,李霞,等.中藥復方物質基礎研究新思路和方法.中華中醫藥雜志,2008,23(5):420-425.

3 于友華,王永炎.論方劑“整體綜合調節”的作用方式.中國中藥雜志,2003,28(4):289-291.

4 汪春飛,顧俊菲,封亮,等.多學科交叉促進創新組分結構中藥制劑發展.中國中藥雜志,2015,40(13):46-52.

5 封亮,張明華,顧俊菲,等.方藥物質基礎“組分結構”理論的創新與實踐.中國中藥雜志,2013,38(21):51-55.

6 張明華,封亮,胡紹英,賈曉斌.藥材道地性的物質基礎本質:組分結構的獨特性.中國中藥雜志,2013,38(1):136-140.

7 王程成,封亮,劉丹,等.結合生物信息學的中藥組分結構研究思路.中國中藥雜志,2015,40(22):4514-4519.

8 陳娟,顧俊菲,汪春飛,等.組分結構中藥與網絡藥理學:病理機制網絡的系統整體調控.中國中藥雜志,2015,40(4):758-764.

9 郁丹紅,賈曉斌,等.藥效學篩選表征丹參二萜醌組分整體性的代表性成分的研究.中國中藥雜志,2013,38(12):1851-1855.

10嚴紅梅,陳小云,夏海建,等.丹酚酸組分中各代表性成分藥效貢獻率的評價及其油水分配系數的整合表征.中國中藥雜志,2015,40(3):430-436.

11劉丹,郁丹紅,孫娥,等.中藥組分與組分生物藥劑學分類系統構建.中國中藥雜志,2012,37(19):2997-3000.

12劉丹,賈曉斌,郁丹紅,等.基于中藥組分的中藥多元釋藥系統的構建.中國中藥雜志,2012,37(15):2338-2343.

13顧俊菲,張明華,封亮,等.中藥產品“多維結構過程動態質量控制技術體系”構建與應用(Ⅰ).中國中藥雜志,2013,38(21):3613-3617.

14顧俊菲,張明華,封亮,等.中藥產品“多維結構過程動態質量控制技術體系”構建與應用(Ⅱ).中國中藥雜志,2013,38(21):3618-3621.

15劉丹,賈曉斌,郁丹紅.基于“組分構成”理論的中藥質量控制新思路.中國中藥雜志,2012,37(6):865-870.

16封亮,張明華,顧俊菲,等.基于組分結構理論的丹參滴注液的多維結構過程動態質量控制研究.中國中藥雜志,2013,38(21):3622-3626.

Cognition of Material baseof TCM Based on the Whole Concept and Development of Innovative of TCM

Jia Xiaobin
(Key Laboratory of New Drug Delivery Systemof Chinese Materia Medica,Jiangsu Provincial Academy of Chinese Medicine,Nanjing 210028,China)

The material base of TCM of preventing and curing diseases is an organic whole composed of many ingredients,and which has the characteristics of multi component,multi link and multi target.After many years of exploration and accumulation,the component structure theory of TCM based on the whole concept has been improved and developed.This paper systematically discussed cognition of material base of TCM and scientific connotation of innovative structural components of TCM focused on component structure theory,so as to provide strategies and methods for the research and development of modern innovative Chinese medicine preparations.

material base of TCM,component structure theory,whole concept,structural components of innovative Chi?nesemedicine,quality control

10.11842/wst.2017.09.004

R283

A

2017-08-11

修回日期：2017-09-13

＊ 國家自然科學基金項目(81573620)；江蘇省“六大人才高峰”創新團隊(SWYY-CXTD-004)：組分結構創新中藥基礎研究與應用；江蘇省科教強衛工程創新團隊(CXTDB2017003)：中藥組分性質表征與組分制劑技術。

＊＊ 通訊作者：賈曉斌，研究員，博導，主要研究方向：組分結構中藥研究。

（責任編輯：張娜娜，責任譯審：王 晶）