支氣管哮喘慢性持續(xù)期中醫(yī)臨床表型探索

張 霞，李 輝＊＊，李 亮，李光熙，劉世剛，李 萌，張九卿

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京 100053；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物技術(shù)研究所 北京 100050）

支氣管哮喘慢性持續(xù)期中醫(yī)臨床表型探索

張 霞1，李 輝1＊＊，李 亮2，李光熙1，劉世剛1，李 萌1，張九卿1

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京 100053；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物技術(shù)研究所 北京 100050）

目的：探索并總結(jié)支氣管哮喘慢性持續(xù)期的中醫(yī)辨證分型，以期為有機(jī)結(jié)合臨床中醫(yī)證候特征、哮喘臨床表型以及基因組學(xué)的研究提供可借鑒的依據(jù)。方法：采用回顧性文獻(xiàn)調(diào)研與臨床流行病學(xué)調(diào)查相結(jié)合的方法，通過文獻(xiàn)調(diào)研及分析和預(yù)調(diào)查反饋信息修正的方法，設(shè)計(jì)并歸納形成支氣管哮喘慢性持續(xù)期中醫(yī)證候?qū)W觀察表。收集204例患者的四診資料，填寫觀察表。借助SPSS22統(tǒng)計(jì)分析軟件建立數(shù)據(jù)庫,應(yīng)用系統(tǒng)聚類分析的方法,歸納出支氣管哮喘慢性持續(xù)期基本的中醫(yī)證型。結(jié)果：通過對觀察指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)合中醫(yī)哮病的辨證標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，參閱哮病中醫(yī)證候規(guī)律的文獻(xiàn)，并組織呼吸科專家討論，得出支氣管哮喘慢性持續(xù)期主要分為2個(gè)基本證候:虛寒證和虛熱證。結(jié)論：探索了支氣管哮喘慢性持續(xù)期中醫(yī)臨床表型，為進(jìn)一步研究支氣管哮喘中醫(yī)宏觀寒熱辨證與西醫(yī)基因組學(xué)之間可能的關(guān)聯(lián)提供研究數(shù)據(jù)。

支氣管哮喘 慢性持續(xù)期 中醫(yī)臨床表型 虛寒證 虛熱證

支氣管哮喘作為一種異質(zhì)性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，病理生理改變和臨床表現(xiàn)同樣具有多樣性。表型（Pheno types）是指生物體的可觀察特征，是基因型和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果[1]，它也是能將生物體分成不同獨(dú)立類群的一系列特征[2]。近年來，學(xué)者們對哮喘的表現(xiàn)和治療反應(yīng)的異質(zhì)性認(rèn)識(shí)不斷增加，從哮喘的不同角度進(jìn)行觀察并歸納出多種臨床和炎癥表型。2009版的哮喘防治指南（GINA）首次將“表型”的定義引入，并提出基于表型的分類有助于指導(dǎo)治療及判斷預(yù)后[3]。雖然指南并沒有明確作出哮喘表型的分類，但這足以顯示出學(xué)術(shù)界對哮喘表型分類的關(guān)注。雖然學(xué)者們對這些表型尚未達(dá)成共識(shí)，但它有助于深入認(rèn)識(shí)哮喘的發(fā)病機(jī)制，有助于獲得對哮喘進(jìn)行更有針對性的治療策略。

目前支氣管哮喘表型分型的研究主要分為炎癥分型、臨床分型、內(nèi)在表型分型三種[4]。不同的分型方法通過不同的檢測項(xiàng)目，從呼吸道炎癥機(jī)制、病理、病理生理和臨床表現(xiàn)等方面，判斷哮喘的病情、預(yù)后及治療反應(yīng)，為臨床上個(gè)體化地治療哮喘提供依據(jù)。

通過對哮喘的炎癥類型、臨床特征、甚至是機(jī)制的深入研究之后，目前我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到哮喘是一種具有多樣性和異質(zhì)性的疾病，許多深層次的機(jī)制仍未闡明，具體的分型方法也沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。雖然對這些表型尚未達(dá)成共識(shí)，但可以肯定的是，表型研究能有助于哮喘患者的診斷、管理、以及制定更有效的個(gè)體化和差異化治療方案。

證候規(guī)范化是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的核心。本研究基于支氣管哮喘慢性持續(xù)期的流行病學(xué)調(diào)查資料，結(jié)合現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對支氣管哮喘慢性持續(xù)期中醫(yī)證候及其主要臨床癥狀特征進(jìn)行了探索性分析，以期為有機(jī)結(jié)合臨床中醫(yī)證候特征、哮喘臨床表型以及基因組學(xué)的研究提供可借鑒的依據(jù)。

1 哮喘慢性持續(xù)期中醫(yī)臨床表型

1 資料與方法

1.1 病例資料來源

本研究共入選病例210例，為2014年1月至2016年1月至中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院呼吸科門診就診的支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：

參照《支氣管孝喘防治指南（2008年版）》（支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案）[5]，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制定。

（1）反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激以及病毒性上呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)。

（2）發(fā)作時(shí)在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。

（3）上述癥狀和體征可經(jīng)治療緩解或自行緩解。（4）除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽。

（5）臨床表現(xiàn)不典型者（如無明顯喘息或體征），應(yīng)至少具備以下1項(xiàng)試驗(yàn)陽性：①支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)陽性；②支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性FEV1增加≥12%，且FEV增加絕對值≥200 ml；③呼氣流量峰值（PEF）日內(nèi)（或2周）變異率≥20%.。

符合1-4條或4-5條者,可以診斷為哮喘。

慢性持續(xù)期是指在相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)，每周均不同頻度和（或）不同程度地出現(xiàn)癥狀（喘息、氣急、胸悶、咳嗽等）。

支氣管哮喘慢性持續(xù)期：癥狀少于每周1次，短暫出現(xiàn)，夜間哮喘癥狀小于或等于每月2次，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值百分比≥80%或PEF≥80%個(gè)人最佳值，PEF或FEV1變異率＜20%；或癥狀多于或等于每周1次，但少于每日1次，可能影響活動(dòng)和睡眠；夜間哮喘癥狀多于每月2次，但少于每周1次，F(xiàn)EV1≥80%預(yù)計(jì)值或PEF≥80%個(gè)人最佳值，PEF或FEV1變異率20%～30%。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷要點(diǎn)：

參照中有關(guān)哮病的論述，查閱了近10年的有關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)專家問卷帶調(diào)查結(jié)果，初步擬定本病慢性持續(xù)期常見中醫(yī)證候。

1.2.3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

按西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入、排除標(biāo)準(zhǔn)收集哮喘患者臨床證候資料，整理統(tǒng)計(jì)資料時(shí)按退出標(biāo)準(zhǔn)排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的病例，然后將所有的數(shù)據(jù)根據(jù)受試者提供的信息及時(shí)、準(zhǔn)確、完整地記錄在觀察表中。

1.2.4 病例納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合支氣管哮喘的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；

（2）患者年齡18-90歲；

（3）患者同意參加本次證候信息調(diào)查。

1.2.5 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）每天進(jìn)行＞12 h吸氧的患者；

（2）妊振期、哺乳期患者；

（3）伴有腎、肝、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)病者；

（4）合并精神疾病或嚴(yán)重神經(jīng)官能癥患者；

（5）依從性差，不能按時(shí)服藥者或者拒絕簽署知情同意書者；

（6）合并結(jié)核、真菌感染、腫瘤、刺激性氣體過敏、支氣管異物等因素者；

（7）不能表達(dá)主觀不適癥狀者；

（8）同時(shí)參與其他臨床試驗(yàn)或者服用其他西藥或中成藥者；

2 研究方法

2.1 調(diào)查內(nèi)容

2.1.1 病例一般信息：

包括姓名、性別、年齡及簡要病史。

2.1.2 中醫(yī)證候信息采集表：

參考《證候辨證素量表》（朱文鋒人民衛(wèi)生出版社.2008）、《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》及《中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分（GB/T1675.2-1997）》制訂。其中包括臨床癥狀和體征：包括哮喘常見癥狀如咳嗽、咯痰、咳嗽伴見的呼吸改變、鼻咽部表現(xiàn)，及精神、面色、二便、寒熱、汗出、心肝脾腎系癥狀和舌苔脈象等。

2.2 流行病學(xué)調(diào)查與數(shù)據(jù)挖掘相結(jié)合

采用前瞻性、橫斷面設(shè)計(jì)的流行病學(xué)調(diào)查方法，對210例哮喘慢性持續(xù)期患者進(jìn)行一般資料調(diào)查并采集中醫(yī)四診信息，然后錄入并核對數(shù)據(jù)，利用統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，通過統(tǒng)計(jì)與數(shù)據(jù)分析對本病的證型分布特點(diǎn)進(jìn)行初步探討。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將哮喘患者的流調(diào)資料調(diào)入SPSS22軟件包，建立數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

聚類分析選用R型聚類（即指標(biāo)聚類），歸納出哮喘患者的中醫(yī)基本證型。

3 研究結(jié)果：

3.1 一般資料：

共收集病例210例，因調(diào)查問卷缺項(xiàng)多于20%剔除6例，最終參與統(tǒng)計(jì)分析的共204例。納入研究的患者合并高血壓病30例，合并糖尿病26例，其余患者無合并慢性病。其中男性103例，女性101例，平均年齡為51.2±10.5歲。病程最長的40年，最短的2個(gè)月，平均11.5年。

3.2 聚類分析中醫(yī)證型分布規(guī)律

通過對觀察指標(biāo)進(jìn)行聚類分析，將之按相似程度大小進(jìn)行歸類，使具有共線性關(guān)系的變量經(jīng)聚類分析后歸到一類，從而達(dá)到降維的目的。

采用系統(tǒng)聚類中的指標(biāo)聚類法，聚類參數(shù)（類間相似系數(shù)）選用最大相似系數(shù)法，通過分析認(rèn)為可聚成1、2兩個(gè)類別，當(dāng)聚為2類時(shí)，分為虛寒證和虛熱證；聚3類時(shí)，癥狀過于分散；參照臨床研究診斷標(biāo)準(zhǔn)中的中醫(yī)證候診斷要點(diǎn)，并借鑒相關(guān)中醫(yī)理論，經(jīng)綜合判斷最終認(rèn)定指標(biāo)以聚成2類較為合適，可見到2個(gè)較為典型的中醫(yī)證候指標(biāo)群：

第1類證候指標(biāo)群：胸膈滿悶，咳痰稀白，神疲乏力，鼻塞流涕，天冷或受寒易發(fā)。口不渴或渴喜熱飲，形寒怕冷，腰膝酸軟，眠差多夢，健忘，咽癢，面色晦暗。大便塘薄，小便清長。舌質(zhì)淡，苔白滑或薄白，脈儒或細(xì)緩或沉細(xì)。

第2類證候指標(biāo)群：胸隔煩悶，咳痰黃稠，五心煩熱，潮熱盜汗，天熱或受熱易發(fā)。口苦，口渴喜飲，耳聾耳鳴，脘悶腹脹，頭暈，心煩心悸，自汗盜汗，失眠，大便秘結(jié)，小便短赤。舌淡苔薄或舌紅少津或少苔，脈細(xì)數(shù)。

根據(jù)以上結(jié)果，參考《中醫(yī)診斷學(xué)》及臨床研究診斷標(biāo)準(zhǔn)中的中醫(yī)證候診斷要點(diǎn)將之歸納為二類證候群，第1類可歸為“虛寒證”，第2類為“虛熱證”。

3.3 中醫(yī)理論分析

我們按照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》（周仲瑛主編）及2002年衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》、1994年國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》、1997年中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》中關(guān)于“哮病”的辨證標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，廣泛參閱哮病中醫(yī)證候規(guī)律的文獻(xiàn)，并組織呼吸科專家討論，確定哮病慢性持續(xù)期中醫(yī)虛寒證、虛熱證辨證標(biāo)準(zhǔn)如下:

（1）虛寒證

主癥：胸膈滿悶，咳痰稀白，神疲乏力，鼻塞流涕，天冷或受寒易發(fā)。

次癥：口不渴或渴喜熱飲，形寒怕冷，腰膝酸軟，眠差多夢，健忘，咽癢，面色晦暗。大便塘薄，小便清長。舌質(zhì)淡，苔白滑或薄白，脈儒或細(xì)緩或沉細(xì)。

（2）虛熱證

主癥：胸隔煩悶，咳痰黃稠，五心煩熱，潮熱盜汗，天熱或受熱易發(fā)。

次癥：口苦，口渴喜飲，耳聾耳鳴，脘悶腹脹，頭暈，心煩心悸，自汗盜汗，失眠，大便秘結(jié)，小便短赤。舌淡苔薄或舌紅少津或少苔，脈細(xì)數(shù)。

辯證說明：辯證以舌脈為主，結(jié)合其他辨證特征的整體把握來確定寒熱屬性。具備2個(gè)主癥以上，或1個(gè)主癥2個(gè)次癥者可診斷。

辨證要素間關(guān)系說明：多個(gè)辨證要素共存時(shí),應(yīng)根據(jù)舌象、脈象、主要辨證依據(jù)的偏重，整體上確定不同辨證要素的主次關(guān)系。

4 討論

中醫(yī)證候?qū)W研究的總體趨向是客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化和數(shù)量化，近年來引起了中醫(yī)界的重視，取得了一定成果，但還存在一些難點(diǎn)，如證的辨證標(biāo)準(zhǔn)、證名的規(guī)范、證的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)等，仍未得到廣泛認(rèn)同。中醫(yī)理論（包括證候的組成、演變等）充滿了數(shù)學(xué)語言和思維，包含著多元模糊的數(shù)學(xué)思想，例如，癥狀作為組成證候的基本元素，受多種因素的影響，導(dǎo)致二者之間的關(guān)系不是單純正態(tài)的，故將數(shù)理統(tǒng)計(jì)引入證的研究不但是可行的，而且是科學(xué)的。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，哮喘屬于“哮病”范疇，是一種發(fā)作性的痰鳴氣喘疾患，如平日病患素體陽虛，外感于寒，則易發(fā)為冷哮；素體陽盛，外感于熱或外感寒邪入里化熱，則易發(fā)為熱哮。長期反復(fù)發(fā)作，素體陽氣不足，痰從寒化，寒痰為患，寒痰傷及脾腎之陽，則形成虛寒之證；素體陰虛陽盛，痰從熱化，痰熱為患，痰熱耗灼肺腎之陰，則形成虛熱之象，更而加重臟氣虛弱之候，以致久病正虛。可見，哮病未發(fā)作之時(shí)，以正虛為主，亦可表現(xiàn)出寒熱之別，即是機(jī)體陽虛致寒、陰虛致熱，形成虛寒、虛熱兩種本質(zhì)上的區(qū)別。“虛實(shí)寒熱”不僅是構(gòu)成病證的重要條件，也是判斷疾病病程及預(yù)后的依據(jù)。所以，我們認(rèn)為哮喘慢性持續(xù)期可以分為“虛寒證”和“虛熱證”。

本文通過對我科收集的支氣管哮喘患者的中醫(yī)證型分布進(jìn)行聚類分析，并結(jié)合文獻(xiàn)及呼吸科專家討論后，得出支氣管哮喘慢性持續(xù)期的中醫(yī)辨證分型有二類：虛寒證和虛熱證。未來，我們的研究方向?yàn)橹夤芟嗅t(yī)宏觀寒熱辨證與西醫(yī)基因組學(xué)之間可能的關(guān)聯(lián)，從基因?qū)用孢M(jìn)一步探索寒熱證在支氣管哮喘中的共性規(guī)律，從而為哮喘治療提供中醫(yī)的療效預(yù)測因子 及篩選患者的依據(jù)。

圖1 使用平均連結(jié)的樹狀圖(組間)重新調(diào)整的距離收集集合

1 Wenzel S E.Asthma：defining of the persistent adult phenotypes.Lancet,2006,368(9537):804-813.

2 Henderson J,Granell R,Sterne J.The search for new asthma phenotypes.Arch Dis Child,2009,94(5):333-336．

3 Global Initiative for Asthma.Global Strategy for Asthm a Management and Prevent ion 2009(update).

4 葉文婧,宋琳,郭雪君,徐衛(wèi)國.支氣管哮喘表型分型的研究進(jìn)展.臨床肺科雜志,2015,20(12):2291-2295.

5 支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案).中華哮喘雜志(電子版),2008,2(1):3-13.

Exploration of Traditional Chinese Medicine Clinical Phenotypein Chronic Persistent Bronchial Asthma

Zhang Xia1,Li Hui1,Li Liang2,Li Guangxi1,Liu Shigang1,Li Meng1,Zhang Jiuqing1
(1.Guang’anmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100053,China;2.Instituteof Biotechnology,China Academy of Medical Sciences,Beijing 100050,China)

This study was aimed to explore and summarize traditional Chinese medicine(TCM)syndrome differentiation of chronic bronchial asthma,in combination with characteristics of clinical TCM syndrome,clinical phenotype of asthma and the research of genomics in order to provide references.This study was conducted by the method of combining retrospective literature research and clinical epidemiological survey,designing and inducing the formation of chronic duration of bronchial asthma in TCMsyndrome observation table,through literature research and analysisand pre-survey feedback information revision method.The four diagnostic data of 204 cases was collected and filled in the observation table.With the help of SPSS22 statistical analysis software,the database was established and the method of cluster analysis was applied to induce the basic TCM syndrome types of chronic bronchial asthma.The results showed that bronchial asthma chronic persistent period was divided into two basic syndromes,which were the cold-deficiency syndrome and heat-deficiency syndrome.It was concluded that the clinical phenotype of bronchial asthma chronic duration was explored for further research on the relationship between TCM syndrome differentiation of cold and heat as well asthemodern medicinegenomicsto provideresearch data.

Bronchial asthma,chronic duration,traditional Chinese medicine clinical phenotype,cold-deficiency syn?drome,heat-deficiency syndrome

10.11842/wst.2017.09.019

R24

A

2017-05-25

修回日期：2017-09-11

＊ 通訊作者：李輝，主任醫(yī)師，主要研究方向：支氣管哮喘及肺間質(zhì)纖維化的機(jī)制及臨床研究。

（責(zé)任編輯：張 靜，責(zé)任譯審：王 晶）