郭振球教授治療原發(fā)性高血壓病組方用藥規(guī)律研究

吳彬才，王立鳳，楊 柳，袁振儀*，毛以林，王凈凈

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410005）

郭振球教授治療原發(fā)性高血壓病組方用藥規(guī)律研究

吳彬才1，王立鳳2，楊 柳1，袁振儀1*，毛以林2，王凈凈1

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410005）

目的應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件分析郭振球教授治療原發(fā)性高血壓病的用藥及組方規(guī)律。方法 收集郭振球教授2007年9月-2009年3月治療原發(fā)性高血壓病的部分病例，錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”系統(tǒng)，采用系統(tǒng)中的藥物頻次統(tǒng)計(jì)分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則、改進(jìn)互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等無監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘方法，總結(jié)郭教授治療原發(fā)性高血壓病的常用藥物，分析方劑中的組方規(guī)律。結(jié)果對納入的49名原發(fā)性高血壓患者，共91首處方進(jìn)行分析，確定郭振球教授治療原發(fā)性高血壓病處方中藥物有鉤藤、天麻、菊花等150種，藥物間核心組合模式多見天麻、菊花等藥物與鉤藤關(guān)聯(lián)，挖掘演化得到14首治療原發(fā)性高血壓病的新處方。結(jié)論數(shù)據(jù)挖掘法對于發(fā)現(xiàn)名老中醫(yī)隱性臨床經(jīng)驗(yàn)具有重要實(shí)用價(jià)值，較好地體現(xiàn)了郭振球教授治療原發(fā)性高血壓病的用藥規(guī)律，即多以平肝息風(fēng)、滋陰益腎、健脾化痰為主。

原發(fā)性高血壓病；數(shù)據(jù)挖掘；中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)；郭振球

郭振球（1926-2011），男，湖南中醫(yī)藥大學(xué)教授，1986年當(dāng)選我國首批中醫(yī)學(xué)博士研究生導(dǎo)師，1990年當(dāng)選為首批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，國務(wù)院特殊津貼專家。郭教授出生于醫(yī)藥世家，幼承家學(xué)，天資聰穎，勤奮異常，博采眾家，故學(xué)術(shù)日益精進(jìn)，臨床擅于內(nèi)科與兒科疾病診治，尤善從肝論治疑難雜癥，療效顯著。

當(dāng)前隨著生活水平的逐漸提高，高血壓病發(fā)病率逐年增高，與之相關(guān)的并發(fā)癥進(jìn)一步增高了其致死率，已成為我國乃至全球的重大公共衛(wèi)生問題[1-3]。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)典籍并無“原發(fā)性高血壓病”記載，但通過文獻(xiàn)分析可知“原發(fā)性高血壓病”屬于中醫(yī)學(xué)“風(fēng)眩”“眩暈”“頭痛”等范疇。既往文獻(xiàn)報(bào)道顯示[4-6]，“原發(fā)性高血壓病”主要由于情志不暢、飲食無節(jié)、勞逸失度等因素導(dǎo)致人體肝、腎的陰陽平衡失調(diào)，致使肝火亢盛，肝陽上亢，肝風(fēng)夾痰或肝虛風(fēng)動(dòng)，進(jìn)一步導(dǎo)致肝氣失疏，氣血失和，從而破壞機(jī)體正常功能，在外表現(xiàn)出“頭目眩暈”、“頭痛”等癥狀，分析其病位，關(guān)鍵在肝、與心腦腎密切相關(guān)；而肝陽偏盛為本病之標(biāo)，“肝”“腎”陰虛則是發(fā)病之本，痰濕壅盛-肝火亢盛-陰虛陽亢-陰陽兩虛為其主要病理演變順序。郭教授臨證時(shí)治以健脾、平肝、益腎，通過平調(diào)臟腑經(jīng)絡(luò)陰陽以降壓[7-8]。

本文基于“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)（V2.5）”，收集、整理了郭振球教授治療原發(fā)性高血壓病的臨床病例、處方，進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計(jì)分析，并利用關(guān)聯(lián)規(guī)則apriori算法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等無監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘方法[9-10]，分析處方中藥物的使用頻次、性味歸經(jīng)規(guī)律及藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則、處方規(guī)律與網(wǎng)絡(luò)圖，以提煉郭振球教授治療原發(fā)性高血壓病的遣方用藥規(guī)律，總結(jié)其診療特色，為傳承名醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)提供更為客觀的數(shù)據(jù)資料。

1 資料與方法

1.1 處方來源

本研究以2007年9月-2009年3月郭振球教授在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診原發(fā)性高血壓病處方為數(shù)據(jù)來源進(jìn)行篩選。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中國原發(fā)性高血壓防治指南修訂委員會(huì)頒布的《中國原發(fā)性高血壓防治指南2010》[11]收縮壓≥140 mmHg和 （或） 舒張壓≥90 mmHg為診斷標(biāo)準(zhǔn)，篩選符合診斷的病案病例進(jìn)行整理，搜集整理有效處方91首。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）屬于Ⅰ級和Ⅱ級原發(fā)性高血壓患者，血壓必須符合：收縮壓 140～179 mmHg； 舒張壓 90～109 mmHg；（3）未用藥或已服用降血壓藥物但經(jīng)2周洗脫期后血壓達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者；（4）年齡 18～80 歲；（5）Ⅰ級原發(fā)性高血壓病程必須＞3個(gè)月。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并有精神病患者；（2）妊娠、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女；（3）過敏體質(zhì)或多種藥物過敏者；（4）合并以下臟器損害的臨床表現(xiàn)，如短暫腦缺血發(fā)作、腦卒中、原發(fā)性高血壓腦病、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、主動(dòng)脈夾層、血肌酐＞177 mmol/L、腎功能衰竭、嚴(yán)重肝功能不全等疾病者。

1.2 分析軟件

“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)”（V2.5）軟件，由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.3 處方核錄

篩選出2007年9月-2009年3月研究團(tuán)隊(duì)跟診期間符合從肝論治的患者病案資料并進(jìn)行初步整理；再由專人將病案與處方錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)（V2.5）”；錄入完成后，由雙人負(fù)責(zé)對照原始病案資料對錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行逐一審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。通過軟件中“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”功能，進(jìn)行用藥規(guī)律分析。

1.4 數(shù)據(jù)分析

1.4.1 提取數(shù)據(jù)源 在“處方醫(yī)生”項(xiàng)中輸入“郭振球”，在“疾病”項(xiàng)中輸入“原發(fā)性高血壓病”；提取出郭振球教授治療原發(fā)性高血壓病的全部方劑。

1.4.2 頻次統(tǒng)計(jì)分析 將治療原發(fā)性高血壓病處方中每味藥物的出現(xiàn)頻次從大到小排序，并將“頻次統(tǒng)計(jì)”結(jié)果導(dǎo)出至excel表格。

1.4.3 組方規(guī)律分析 “支持度個(gè)數(shù)”（藥物組合在所選處方中出現(xiàn)的頻次）設(shè)為20，“置信度”（當(dāng)A藥物出現(xiàn)，B藥物出現(xiàn)的概率）設(shè)為0.9，按藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小的順序進(jìn)行排序；“規(guī)則分析”分析所得藥物組合的規(guī)則。

1.4.4 新方分析 首先進(jìn)行聚類分析[10]，其中核心算法包括改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等。在聚類分析前，先選擇合適的相關(guān)度和懲罰度，然后點(diǎn)擊“提取組合”按鈕，發(fā)現(xiàn)新組方（核心算法是無監(jiān)督的熵層次的聚類），并實(shí)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次分析

對郭振球教授治療原發(fā)性高血壓病的91首處方中包含的150種藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，使用頻次≥15藥物共14味，鉤藤、天麻、菊花、桑椹、茯苓等為高頻使用藥物。具體見表1。

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

在上述基礎(chǔ)之上，進(jìn)一步基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析組方規(guī)律：設(shè)定“支持度個(gè)數(shù)”為20（支持度為 21.97%），“置信度”為0.9，出現(xiàn)頻次≥20次的有16個(gè)藥物組合。按照藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低排序，前4位分別是“鉤藤，天麻”“菊花，鉤藤”“菊花，天麻” “菊花，鉤藤、天麻”。具體見表2。

方劑“規(guī)則分析”，分析所得藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則。具體見表 3。

表1 原發(fā)性高血壓高頻使用藥物表 （頻次≥15）

表2 處方中支持度為20條件下藥物組合頻次統(tǒng)計(jì)表

2.3 基于熵聚類的組方規(guī)律分析

2.3.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 依據(jù)該軟件在大量實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上得出的推薦值，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，進(jìn)行聚類分析，得到的處方中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.032以上的藥對列表（見表4）。

表3 原發(fā)性高血壓藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 （置信度≥0.9）

表4 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析 以改進(jìn)的互分析法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度為8、懲罰度為2進(jìn)行約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法進(jìn)行聚類分析，演化出3～4味核心藥物組合（見表 5）。

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合

2.3.3 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析 在核心組合提取的基礎(chǔ)上，點(diǎn)擊“提取組合”按鈕，運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到14對核心組合，基于熵層次聚類，對此14對核心組合進(jìn)行進(jìn)一步分析組合，在郭振球教授治療原發(fā)性高血壓病處方基礎(chǔ)上形成治療原發(fā)性高血壓病的新方（見表 6）。

3 討論

通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以往對郭振球教授治療原發(fā)性高血壓病的研究[4-8]多表現(xiàn)在經(jīng)驗(yàn)總結(jié)及個(gè)案報(bào)道上；另有學(xué)者分析類似組方規(guī)律時(shí)[12-13]，多以藥物使用頻次為基礎(chǔ)，此二者均是對顯性經(jīng)驗(yàn)的整理，不太容易有新的知識點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與認(rèn)識；但也有學(xué)者引入較為復(fù)雜的算法分析原發(fā)性高血壓用藥規(guī)律，并得到有價(jià)值的新的知識點(diǎn)[14]。中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)（V2.5）”軟件不僅采用基本數(shù)理統(tǒng)計(jì)實(shí)現(xiàn)了以頻次為核心的顯性經(jīng)驗(yàn)分析，還運(yùn)用基于復(fù)雜系統(tǒng)熵方法的聚類分析方法，基本達(dá)到了以關(guān)聯(lián)為核心方法的對隱性經(jīng)驗(yàn)與知識的挖掘分析。

經(jīng)由“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)（V2.5）”軟件分析統(tǒng)計(jì)，總結(jié)出郭振球教授治療原發(fā)性高血壓病常用藥物有：鉤藤、天麻、菊花、桑椹、茯苓、桑枝、川芎、女貞子、珍珠母、牛膝、車前子等，這些藥物大多具有平肝息風(fēng)、滋陰補(bǔ)腎、健脾利濕之功效，表明郭振球教授治療原發(fā)性高血壓病用藥具有集中性。通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，可知郭振球教授治療原發(fā)性高血壓病時(shí)常常配伍的藥物組合有：鉤藤-牛膝，桑枝-天麻-鉤藤，珍珠母-鉤藤-天麻，桑枝-鉤藤，珍珠母-天麻-鉤藤，桑椹-天麻-鉤藤，菊花-鉤藤-川芎、天麻-鉤藤-女貞子-鉤藤等。

表6 基于無監(jiān)督熵層次用于新方聚類的核心組合及候選新處方

以上藥物及其配伍符合郭振球教授對原發(fā)性高血壓病的病因病機(jī)認(rèn)識，也是當(dāng)代諸多醫(yī)家對原發(fā)性高血壓病運(yùn)用中藥治療的共同認(rèn)識基礎(chǔ)[15-16]。原發(fā)性高血壓病起病早期，往往由于其癥狀隱匿，多不被患者所發(fā)現(xiàn)或者即便發(fā)現(xiàn)治療亦不及時(shí)，待其頭暈或頭痛等癥狀已成方來就診，故郭振球教授所診治之患者，多有明顯臨床癥狀才來就診。郭振球教授認(rèn)為早期因由痰濕壅盛內(nèi)損心脈，拖延日久傷及肝腎，一旦臨床癥狀出現(xiàn)，即屬于肝陽偏盛、腎陰虧虛所致，遵“急則治其標(biāo)”之法則而治之；對此之認(rèn)識，有學(xué)者進(jìn)行大樣本研究，結(jié)論與之認(rèn)識基本相符[17]。其中鉤藤乃甘涼之品，可入心肝之經(jīng)，《本草綱目》云能治“大人頭旋目眩，平肝風(fēng)，除心熱”，乃治肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、肝陽上亢導(dǎo)致頭旋目眩之要藥，故《本草新編》云其“去風(fēng)甚速，有風(fēng)癥者必宜用之”，但其接著論云：“但風(fēng)火之生，多因于腎水不足，以致木燥火炎，于補(bǔ)陰藥中，少用鉤藤，則風(fēng)火易散，倘全不補(bǔ)陰，純用鉤藤以祛風(fēng)散火，則風(fēng)不能息，而火且愈熾矣。”郭教授深得其要旨，故在運(yùn)用鉤藤平肝之時(shí)：遇有火盛者伍用牛膝以“引火下行”；遇有風(fēng)盛者伍以天麻、桑枝以息風(fēng)；遇有陽亢于上、風(fēng)盛于巔者，重用珍珠母、天麻而重鎮(zhèn)平之；遇有腎精虧虛而致相火上炎者或伍用桑椹、或伍用女貞子，酌加息風(fēng)之品而治之；遇有血脈不暢而致“不通則痛”者，伍用治療疼痛要藥川芎而解之。

“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)（V2.5）”在基于無監(jiān)督熵層次聚類算法原理上演化郭教授治療原發(fā)性高血壓病的新處方理氣化痰清肝方，如：竹茹、法半夏、黃連、菊花、佛手；有活血豁痰息風(fēng)方，如：竹茹、川芎、天麻、石菖蒲、天竺黃；有補(bǔ)腎滋陰利水方，如：白茅根、熟地黃、冬瓜皮、知母、火麻仁；有健脾祛風(fēng)方，如：防風(fēng)、神曲、桑枝、白術(shù)；有滋陰補(bǔ)虛息風(fēng)方，如：麥冬、鉤藤、白參、天麻；有清熱利濕健脾方，如：梔子、小薊、滑石、夏枯草、茯苓；有益腎健脾方，如：旱蓮草，薏苡仁，桑椹，女貞子；有鎮(zhèn)肝潛陽、養(yǎng)血滋陰方，如：當(dāng)歸，石決明，珍珠母，女貞子；有疏肝理氣、寬胸利膈方，如：延胡索，瓜蔞皮，香附，川楝子；有益氣健脾利水方，如：黃芪，車前子，白術(shù)，白花蛇舌草，野菊花；有清肝息風(fēng)方，如秦艽，僵蠶，大腹皮，蟬蛻，密蒙花；有補(bǔ)腎活血通絡(luò)方，如：雞血藤，桑寄生，葛根，巴戟天等。

其中許多組合，與歷代治療肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)或肝陽上亢或肝腎陰虛等名方中的主要藥味吻合，如：天麻鉤藤飲、鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯、解語丹、羌活勝濕湯、羚角鉤藤湯等。其中桑寄生是一味治療原發(fā)性高血壓病較為常用的藥物，大量基礎(chǔ)與臨床研究均表明[18]其對原發(fā)性高血壓病具有較明顯的調(diào)控作用，這在新處方聚類分析出的核心組合與基于層次聚類的新處方中都有體現(xiàn)，但是桑寄生在91首處方中僅出現(xiàn)有5次，由此可見，“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)（V2.5）”不僅能提取高頻次高相關(guān)的藥對組合，還可以對所有數(shù)據(jù)中出現(xiàn)頻率雖低，但呈高相關(guān)性的藥對進(jìn)行提取發(fā)現(xiàn)，同時(shí)，基于無監(jiān)督熵層次聚類算法還可以自動(dòng)剔除高頻次低相關(guān)的藥對組合，避免無效信息的重復(fù)使用，充分表明“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)（V2.5）”為名老中醫(yī)隱性經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)和整理創(chuàng)造了有利條件。研究團(tuán)隊(duì)通過對郭振球教授91首治療原發(fā)性高血壓病處方的藥物組合多樣性與用藥的集中性分析，初步展示了郭振球教授治療原發(fā)性高血壓病的處方用藥規(guī)律。

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（本文編輯 賀慧娥）

Medication Rule of Professor Guo Zhenqiu in Treatment of Primary Hypertension

WU Bincai1,WANG Lifeng2,YANG Liu1,YUAN Zhenyi1*,MAO Yilin2,WANG Jingjing1
(1.Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China；2.The Second Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410005,China)

ObjectiveTo analyze medication and formula compatibility's rule of Prof.Guo Zhenqiu in the treatment of primary hypertension with Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System (TCMISS).MethodsPatients with primary hypertension treated by Prof.Guo Zhenqiu from September 2007 to March 2009 were entered into the TCMISS.The commonly used herbs and formula compatibility's rule of priamary hypertension treated by Prof.Guo were summarized through statistical analysis of herb frequency,the association rules,imroving the mutual information,complex system entropy clustering and other unsupervised data mining methods.ResultsThe 91 prescriptions from 49 patients primary hypertension,the frequency of each herb appeareds in the database were calculated.There were 105 herbs were used for treatment of primary hypertension,such as Uncariae Ramulus Cum Uncis (Gouteng),Gastrodiae Rhizoma (Tianma),Juhua.The common core combinations were herbs,such as Tianma,Juhua,with Gouteng.Fourteen new prescriptions for different hypertension stage were discovered.ConclusionData mining method has practical value for discovering experiences from famous TCM doctors.The method clearly shows the medication rules of Professor Guo Zhenqiu in treatment of primary hypertension,mainly based on calming the liver to stop the wind(Pinggan Xifeng),nourishing Yin and tonifying the kidney(Ziyin Yishen)and strengthening the spleen and reducing phlegm(Jianpi Huatan).

primary hypertension;data mining； traditional Chinese medicine inheritance support system;Guo Zhenqiu

R255.3；R544

A

10.3969/j.issn.1674－070X.2017.11.018

本文引用：吳彬才，王立鳳，楊 柳，袁振儀，毛以林，王凈凈.郭振球教授治療原發(fā)性高血壓病組方用藥規(guī)律研究[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，37（11）：1243-1247.

2016-07-05

湖南省教育廳資助項(xiàng)目（14A110）；湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生創(chuàng)新課題資助項(xiàng)目（2015CX13）；湖南省精品課程“方劑學(xué)”資助項(xiàng)目。

吳彬才，男，碩士，從事中西醫(yī)結(jié)合臨床與科研及中醫(yī)醫(yī)史文獻(xiàn)研究工作。

* 袁振儀，女，教授，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail：yuanzhenyi5@126.com。