負載雙抗癌藥的雙層微球設計及藥物釋放

王曉丹，景曉燕，李茹民

(1.哈爾濱工程大學 材料科學與化學工程學院 生物醫學材料與工程中心，黑龍江 哈爾濱 150001； 2.黑龍江工程學院 材料與化學工程學院，黑龍江 哈爾濱 150050)

負載雙抗癌藥的雙層微球設計及藥物釋放

王曉丹1,2，景曉燕1，李茹民1

(1.哈爾濱工程大學 材料科學與化學工程學院 生物醫學材料與工程中心，黑龍江 哈爾濱 150001； 2.黑龍江工程學院 材料與化學工程學院，黑龍江 哈爾濱 150050)

為了研究親水性抗癌藥物和親油性抗癌藥物的共存問題，本文采用溶劑揮發法，以聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)為載體，以姜黃素和阿霉素為模板藥物，合成了負載兩種抗癌藥物的雙層微球。實驗結果表明：合成的雙層微球粒徑分布均勻，分散性良好；由于雙層可降解聚合物的引入，微球的初期藥物釋放得到了降低，阿霉素和姜黃素的藥物釋放時間分別為34 d和39 d，兩種藥物的總釋放時間得到了延長；在21 d內載藥微球進行逐步的降解。為雙重載藥體系的研究打下了基礎。

雙層結構； 微球； 給藥系統； 聚乳酸-羥基乙酸共聚物； 紅外光譜； 粒徑； 阿霉素； 姜黃素

藥物載體材料分為可降解生物材料和非降解生物材料兩類。可降解生物材料以其在包裝、生物材料、薄膜材料以及醫學領域發揮著越來越重要的作用[1]。在諸多的可降解生物材料中，國際PDA組織認證的聚乳酸-羥基乙酸共聚物(poly lactic-co-glycolic acid，PLGA)以其良好的生物相容性、成球性、無毒性等性能在藥物輸送、醫用工程和分子成像等領域得到了廣泛的應用[2-3]。

載藥微球或微囊是應用廣泛的功能性材料[4]。過去，研究者采用溶劑揮發法(W/O/W，O/W)制備了多種PLGA可生物降解單層載藥微球[5-6]。這些傳統的微球合成方法兩個最大的缺點是突釋效應較大和釋放時間較短，從而降低了藥物的有效期和治療效果[7]。近幾年，研究者應用不同方法合成的雙層微球有效的避免了以上缺點[8-9]。在眾多的制備方法中，W1/O1/O2/W2溶劑揮發法是一種能降低雙層微球的藥物突釋和延長藥物釋放時間的有效的方法[10]。Wang Zheng采用這種方法首次制備出了雙層載藥微球[11]。同時，Burcu Devrim等嘗試把卵清蛋白負載于雙層微球中[12]。對于載藥微球的研究，人們更多關注于負載一種藥物的微球或微囊的制備[13-14]。近年來，隨著載藥體系的迅速發展，對于雙重載藥體系的研究越來越受到人們的關注。單一給藥體系已經不能滿足診療需求。一些可以進行聯合使用的藥物對于特殊疾病的治療起到良好的治療效果。同時負載于體系中的雙重藥物可以對病患部位可以起到協同治療的作用，增強藥效[15-16]。而親水性藥物和親油性藥物由于其溶解性不同，又很難共存于同一體系中。在雙重給藥系統中，兩種藥物協同作用于病變部位，提高載藥系統的診療效果的同時降低了對生物體的毒副作用。目前，一些新型的技術已經應用于合成雙層給藥系統。Xu Qingxing等利用粒子精密制造技術合成了負載殼聚糖p53和阿霉素的雙載藥系統[17]。Xu Jiqing 等把牛血清白蛋白和安息香包覆于殼聚糖微球中[18]。隨著研究者對于功能性單獨載藥微球或微囊研究的不斷成熟和完善，雙重抗癌藥物的研究已經逐漸成為近年的研究熱點。雙重抗癌藥物共同作用于癌細胞，能夠提高治療效果。本文通過把溶劑揮發W1/O1/O2/W2法和雙重給藥體系結合起來，成功的把兩種有效的抗癌藥物姜黃素(親油性)和阿霉素(親水性)結合在同一系統中。

1 實驗與結果分析

1.1試劑與儀器

PLGA (50∶50) 和 PLGA (75∶25)購于山東醫療器械有限公司；阿霉素購于阿拉丁試劑公司；姜黃素購于合肥生物技術有限公司；聚乙烯醇 (分子量為1 750)和二氯甲烷購于天津市科密歐化學試劑有限公司，所有試劑均為分析純。

分析測試儀器如下：掃描電子顯微鏡-能譜儀(日本，JSM-6480 A型)；工作電壓20 kV，分辨率3 nm。紅外光譜儀(美國，Avater 370型)，溴化鉀壓片，掃描范圍400～4 000 cm-1，掃描次數為32次/min；粒徑分布議(LS603型)；紫外-可見分光光度計(日本，UV-1601型)；超聲波細胞破碎儀(中國，BILON96-I型)。

1.2實驗過程

本文采用W1/O1/O2/W2法，成功合成出了負載雙重抗癌藥物的雙層微球。如圖1所示，實驗過程如下：把150 mg姜黃素和300 mg PLGA 50∶50溶解于3 mL的二氯甲烷中，并在超聲清洗機中充分混合。在上述混合液中注入0.3 mL阿霉素溶液，并在超聲波細胞破碎儀下于180 W超聲破碎3 min(開3 s，停1 s)。然后將得到的乳化液和溶解二氯甲烷的PLGA 75∶25溶液(3 mL)再次超聲破碎乳化3 min。隨后把得到的二次乳化液在磁力攪拌下用注射器滴入到100 mL聚乙烯醇(質量體積濃度為0.5%)中。同時在800 r/min下室溫攪拌8 h使有機溶劑二氯甲烷揮發徹底。用蒸餾水洗滌和離心機離心三次以去除雜質。最后冰箱冷凍24 h，通過冷凍干燥得到的微球粉末。

圖1 制備流程圖和藥物釋放Fig.1 Schematic illustration of the preparation

單層微球的合成方法類似于上述雙層微球合成過程，不同之處在于第二步和PLGA 75∶25的乳化被省略。

1.2.2 載藥量和包封率的測定

通過紫外分光光度法來測定藥物的載藥量和包封率。1 mg微球溶解于磷酸鹽緩沖液中(pH=7.4)，超聲30 s使其混和均勻。在密閉的環境下于37 ℃。

持續攪拌。通過紫外-可見分光光度計在490 nm處測定阿霉素的吸光度值。然后進行姜黃素載藥量和包封率的實驗，1 mg微球溶解于包含0.2 %的十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液中(pH=7.4)，于相同溫度下攪拌。在426 nm處測定姜黃素的吸收峰。載藥量和包封率的計算公式如下

LE%=We/Wm×100%

(1)

ΝE%=Cf/Ct×100%

隨著我國社會的不斷進步，我國對于農業科研的投入也越來越大，在科研中也取得了許多成果。雖然我國的各大研究機構和高校每年都會發布上百篇的成果論文和報告，但是科研成果與實際應用之間存在的差距卻越來越明顯，最直接的表現就在于目前絕大部分地區的農業生產依然需要依靠傳統的農業生產模式和技術，對于新的科研成果應用存在著各種困難。在我國的農業生產過程中，需要的是成本合理、實用性強且操作便捷的生產技術，這與科研單位研究的國際高精尖技術是存在一定差距的，使得許多研究雖然已經完成，卻無法將其應用在實際生產的過程中。如何更好的將科研成果轉化為農業生產力，是科研人員需要思考的一個問題。

(2)

式中：LE表示載藥量，We表示微球中藥物的質量，Wm表示微球質量，NE表示包封率，Cf表示微球中藥物的量，Ct表示投入藥量。

1.2.3 體外藥物釋放實驗

在模擬人體正常pH(7.4)和正常溫度37 ℃下，首先進行阿霉素的體外釋放研究。將100 mg凍干樣品放入預先處理好的透析袋中。把透析袋浸入50 mL的磷酸鹽緩沖液 (pH=7.4)中持續緩慢磁力攪拌，使阿霉素藥物透過透析袋逐漸溶解于溶液中。在特定的間隔時間點，在燒杯中提取3 mL溶液在紫外分光光度計下于490 nm處進行測試阿霉素的吸光度值。同時向燒杯中及時補充相同體積的新鮮的緩沖溶液以保持總液量不變。而后進行姜黃素溶出的實驗。姜黃素的藥物緩釋實驗過程和上述阿霉素釋放的實驗過程相似，在相同的溫度和pH下將100 mg樣品放入透析袋中，并在釋放介質為含0.2%的十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液 (pH=7.4) 中持續攪拌24 h。在特定時間分別于426 nm處測定姜黃素的吸光度值。經測定計算，阿霉素的標準曲線為

y=0.012 4x+0.012 (R2=0.999 3)

姜黃素的標準曲線為

y=0.100 5x+0.023 9 (R2=0.991 9)

將測定的阿霉素和姜黃素的各個時間點的吸光度值根據標準曲線計算對應的藥物釋放量，再根據下式計算兩種藥物的釋放率：

式中MLD為載體負載藥物的最終質量,MSD為某一時間藥物釋放量。

2 結果與討論

2.1雙層載藥微球的形成

本文通過W1/O1/O2/W2溶劑揮發法，制備出了一種新型的同時包覆姜黃素和阿霉素兩種抗癌藥物的雙層微球，使得親水藥物和親油藥物在同一體系內可以共存。制備路線如圖1所示：親水性藥物阿霉素溶解于蒸餾水中形成W1相，親油性藥物姜黃素溶解于PLGA50∶50中形成O1相。在超聲乳化下，二者形成W1/O1體系。隨后，形成的初乳液再次和PLGA75∶25超聲乳化形成復乳液W1/O1/O2。最后，把復乳液迅速滴入聚乙烯醇中，形成W1/O1/O2/W2體系。磁力攪拌8 h以完全揮發二氯甲烷同時使微球固化。當兩種聚合物的濃度達到臨界濃度的時候，微球的雙層結構得以形成。在此結構中，親水性抗癌藥物存在于W1相中，親油性藥物被包覆于O1中。把兩種不同溶解性的藥物分別設計到不同的相中，使得同一體系兼容水溶性和油溶性兩種物質。同時，由于PLGA50∶50和PLGA75∶25兩層油相的雙層保護使載藥微球的突釋得到了降低，同時總藥物釋放時間得到了提高。

2.2微球的形貌

圖2為雙層載藥微球的表面和內部掃描電鏡圖。圖2(a)為載藥微球的表面形貌圖。從圖中可以看出，樣品為形狀較規則的圓形微球，表面光滑，沒有明顯的孔洞和塌陷。微球分散性良好，沒有團聚現象。圖2(b)為雙層載藥微球的內部結構圖，從破碎的球體中可以清晰地看出微球的內外雙層結構。內層為內油相(PLGA50∶50)，外層為外油相(PLGA75∶25)。

圖2 雙層微球的掃描電鏡圖Fig.2 SEM of double-walled microsphere

2.3微球的粒徑分布

圖3(a)為雙層微球的粒徑分布圖。從圖中可以看出，雙層微球的平均尺寸為12.9 μm，此尺寸相較于其他雙層微球得到了降低[11-12]，在合成過程中，如果PLGA的濃度過高，會使溶液粘度增加，從而增加微球的粒徑。PLGA濃度過低，則成球形貌不好，可以通過控制成球材料濃度來改變粒徑。因此本實驗通過適當的降低PLGA50∶50和PLGA75∶25的濃度來降低雙層微球的粒徑。同時，把復乳液(W1/O1/O2)向聚乙烯醇轉移的過程中，用醫用最小型號注射器代替滴管進行滴加，可以控制粒徑。另外，滴入的過程中，提高磁力攪拌速度也可以使體系在固化時形成更小的微粒，使微球的粒徑得到有效的降低。在最后一步離心洗滌微球時，對微球進行差速分離，即在500 r/min的離心速度下離心5 min，把30 μm以上的微球分離掉；在1 500 r/min的離心速度下離心5 min，把20 μm以上的微球分離掉；將得到的20 μm以下的微球重新分散于蒸餾水中，在3 000 r/min的離心速度下離心5 min，分離出15 μm左右的微球。使用差速離心，有效的降低雙層微球粒徑，同時也對微球的粒徑分布進行了控制。

圖3(b)為單層微球的粒徑分布圖,單層微球的平均粒徑為4.2 μm。同樣可以通過上述差速離心方法控制單層微球的粒徑大小和粒徑分布。比較單層微球和雙層微球的粒徑大小，可以看出雙層微球的粒徑得到了明顯的增大。原因是單層微球只有一層PLGA50∶50成球包覆材料，而雙層微球在單層微球的基礎上，又多了一層PLGA75∶25的包覆。通過粒徑分布分析，可以再次確定合成的樣品具有雙層結構。

2.4微球的紅外光譜分析

圖4為在相同條件下測定的聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物50∶50、純阿霉素、純姜黃素和雙層載藥微球的紅外光譜圖。通過分析聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物(PLGA)50∶50的一系列特征吸收峰得知：2 938 cm-1處吸收峰歸屬于 -CH, -CH2和-CH3的伸縮振動，1 762 cm-1、1 183 cm-1處的特征吸收峰分別歸屬于-C=O 和C-O的伸縮振動。從純阿霉素的紅外光譜圖中可以看出:1 900～1 650 cm-1處為C=O的吸收峰，1 600～1 900 cm-1處為醌基的吸收振動峰。同時1 602 cm-1為姜黃素中C=C的吸收峰。通過載藥微球的光譜圖可以看出，各個對應的特征吸收峰位置沒有明顯改變，程度得到了降低。該測試研究結果表明各個目標材料均已存在于PLGA雙層微球中。

圖3 微球的粒徑分布圖Fig.3 Size distribution of microspheres

圖4 紅外光譜圖Fig.4 FT-IR spectrum

2.5載藥量和包封率

載藥量和包封率是評價載藥體系的一個重要因素。本實驗采用紫外分光光度法來評價載藥量和包封率。實驗測定的相關數據通過式(1)、(2)進行計算，得到最終結果。阿霉素的載藥量和包封率分別為6.7±0.1%和78.6±2.2%。姜黃素的載藥量和和包封率分別為14.8±0.1%和45.2±3.1%。

2.6體外藥物釋放

姜黃素作為姜黃的主要成分，被普遍用于醫藥、食品調味、著色等領域。同時，由于其具有抗炎癥、抗癌性能及抗氧化劑等作用在醫療界得到廣泛應用[19-20]。阿霉素同樣是一種得到普遍認可的抗癌藥物，尤其針對肺癌、肝癌、軟組織肉瘤、成骨肉瘤乳、腺癌和卵巢癌等諸多癌癥有著明顯地治療效果[21-22]。雙重抗癌藥物的協同釋放有利于控制增長較快的腫瘤細胞。在生物醫療臨床醫學中有重大的應用價值。

藥物釋放曲線如圖5所示。圖5(a)為純的阿霉素和姜黃素在pH=7.4的磷酸鹽緩沖液中的藥物釋放曲線。從圖中可以看出，純的阿霉素在5 h內釋放率達91.7 %。與此同時，純姜黃素在40 h內釋放較快，最終在53 h內達到89.3%的釋放率。油溶性藥物在介質中的釋放要比水溶性藥物更加緩慢。圖5(b)為微球中的阿霉素和姜黃素的釋放曲線圖。如圖所示，阿霉素在34 d內進行持續的藥物釋放，釋放量達到81.3%。在1 d之內的初期釋放率為6.2%。采用W1/O1/O2/W2 方法，制得的其他雙層微球也有類似的較小初期釋放率[23]。由此可見，該方法可以有效地降低藥物的突釋，使藥物有一個平緩的釋放過程。其原因是阿霉素包覆于微球的最內層(W1)相，在釋放的過程中要受到來自于PLGA50∶50(O1)和PLGA75∶25(O2)的兩層阻礙，因此總的釋放時間比純阿霉素要大得多。在姜黃素的藥物釋放介質pH=7.4的磷酸鹽緩沖液中加入了十二烷基硫酸鈉，以幫助姜黃素的溶出。姜黃素總釋放量為82.5%，總釋放時間為39 d，藥物的釋放沒有明顯的突釋過程。相較于其他的單層微球中姜黃素的釋放，本實驗中的姜黃素的釋放時間得到了延長，突釋率得到了降低。根本原因在于單層微球中，負載于O1相的姜黃素直接溶解于釋放介質中。而在雙層微球中，同樣負載于O1相的姜黃素要穿過O2相才能溶入到溶解介質中。通過以上討論，證明了阿霉素和姜黃素被包覆于微球中。同時在內油相和外油相的雙重保護下，藥物分子的緩釋時間和突釋得到了明顯的改善。該研究在藥物緩釋系統中有重大研究意義。

2.7微球降解

藥物釋放的根本原因是可降解的天然或人工合成的生物大分子在自然條件下可以自行分解成較小的分子，最后裂解成穩定基本單元結構。本實驗采用PLGA為包覆材料，其中的酯鍵不斷水解斷裂，最終分解成乳酸。藥物釋放過程示意圖如圖1所示，黃色顆粒為姜黃素，被負載于外油相(O2)中。隨著可降解聚合物PLGA75∶25的分解，藥物逐漸的溶解于釋放介質中。紅色顆粒為阿霉素，被負載于內油相(PLGA50∶50，O1)中，外面又多包覆一層油相。隨著兩層聚合物的降解，阿霉素逐步溶出。如圖6所示，在微球降解8 d之后，表面開始出現較多的孔洞，聚合物逐漸分解。在21 d之后，微球形貌已坍塌，聚合物發生大面積降解。隨著微球的降解，藥物逐漸進行釋放。

圖5 阿霉素和姜黃素的藥物釋放曲線Fig.5 Release curves of DOX and cur

圖6 載藥微球的降解Fig.6 The degradation of microspheres

3 結論

1)本文設計了負載溶解性不同的雙重抗癌藥物微球，以溶解性不同的兩種抗癌藥物為基底材料，以聚合物PLGA 50∶50和PLGA75∶25為成球包覆材料，成功構建了親水性和親油性共存的可降解生物載藥體系。

2)對兩種藥物進行了藥物緩釋分析。相較于傳統的單層微球，該體系的藥物緩釋時間得到增加，同時初期釋放得到降低，為生物醫學領域未來對雙抗癌藥物協同作用的研究提供了參考。

3)對雙層載藥微球的降解機理及降解過程進行了探討。結果表明在21 d內微球進行逐步的降解，藥物隨之釋放。

盡管本實驗通過改變實驗條件，使雙層微球得粒徑得以進一步降低，但仍存在相對于單層微球尺寸偏大的問題。如何降低雙層微球尺寸而又保證載藥量和包封率不減少，期待在未來的研究中能夠得到有效解決。

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本文引用格式：

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Designofdouble-walledmicrospheresloadedwithdual-anticancerdrugsandassociateddrugrelease

WANG Xiaodan1,2, JING Xiaoyan1, LI Rumin1

(1.College of Materials Science and Chemical Engineering, Center for Biomedical Materials and Engineering, Harbin Engineering University, Harbin 150001, China; 2.College of Materials and Chemical Engineering, Heilongjiang Institute of Technology, Harbin 150050, China)

To study the coexistence of hydrophilic and hydrophobic anticancer drugs, this study describes the use of poly (lactic-co-glycolic acid) double-walled microspheres loaded with doxorubicin and curcumin employing the solvent evaporation method. Results show that the microspheres have a uniform particle size and good dispersibility. The introduction of dual biodegradable polymers reduces the initial burst and prolongs the total release time for doxorubicin and curcumin, which respectively reach 34 days and 39 days, and the microspheres degrade gradually within 21 days. This study can be used as a foundation for establishing a dual-drugs system.

double-walled structure; microspheres; drug delivery system; poly(lactic-co-glycolic acid); infrared spectroscopy; particle size; doxorubicin; curcumin

10.11990/jheu.201703090

http://www.cnki.net/kcms/detail/23.1390.u.20171016.1546.010.html

R945

A

1006-7043(2017)11-1817-06

2017-03-28.

網絡出版日期：2017-10-16.

國家國際科技合作項目(2015DFR50050).

王曉丹(1977-), 女, 博士研究生；

景曉燕(1956-), 女, 教授,博士生導師；

李茹民(1973-)，男，副教授.

李茹民，E-mail:lirumin@hrbeu.edu.cn.