美沙拉嗪栓輔助治療對潰瘍性直腸炎患者血清TNF-α IL-8 IL-10及DAI水平的影響

魯天瑜， 黃紅連， 龔梅金， 王 芳， 余婷婷

(廣東省深圳市西麗人民醫院， 廣東 深圳 518000)

美沙拉嗪栓輔助治療對潰瘍性直腸炎患者血清TNF-αIL-8IL-10及DAI水平的影響

魯天瑜， 黃紅連， 龔梅金， 王 芳， 余婷婷

(廣東省深圳市西麗人民醫院， 廣東 深圳518000)

目的研究美沙拉嗪栓輔助治療對潰瘍性直腸炎患者血清TNF-α、IL-8、IL-10及DAI水平的影響。方法研究對象選取我院2015年10月到2016年10月期間收治的潰瘍性直腸炎患者94例，采用隨機數字法將所收治患者分為對照組和觀察組，每組47例患者。兩組患者均給予等計量艾迪莎口服治療，在此基礎上，觀察組患者聯合美沙拉嗪栓納肛輔助治療。療程結束后對兩組患者行直腸鏡檢查并比較其治療總有效率；治療2、4、6月后均進行活動指數(DAI)評分并比較兩組患者組間差異；治療后行血清學檢查TNF-α、IL-8、IL-10水平并比較組間差異；記錄兩組患者治療期間的不良反應發生情況比較其發生率。結果觀察組的治療總有效率(91.49%)明顯高于對照組(70.21%)，比較差異有統計學意義(χ2=5.84,P=0.01)。經治療2、4、6月后兩組患者DAI評分均明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，比較差異均有統計學意義(P<0.01)。經不同方案治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-8水平均明顯下降，且觀察組低于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.01)；兩組患者血清IL-10水平均明顯上升，且觀察組高于對照組，比較差異具有統計學意義(P<0.01)。觀察組的不良反應發生率(10.64%)略低于對照組的不良反應發生率為(14.90%)，比較沒有統計學意義(χ2=0.38,P=0.54)。結論美沙拉嗪栓輔助治療潰瘍性直腸炎患者的療效顯著，能顯著提升患者活動能力，有效改善炎癥因子水平，有利于患者直腸粘膜修復且使用安全，值得在臨床推廣使用。

美沙拉嗪栓； 潰瘍性直腸炎； TNF-α； IL-8； IL-10； DAI

潰瘍性直腸炎(Ulcerative Rectitis, UR)是指慢性非特異性潰瘍性病變局限于直腸粘膜和粘膜下層的炎癥，多數為慢性發病，少數情況下亦可出現重癥爆發型，其發病原因尚不明確，現行研究多考慮與心理、遺傳和免疫等因素有關[1]。潰瘍性直腸炎的臨床表現多變，主要為腹痛、里急后重及血性腹瀉等，嚴重影響患者的生活質量。目前，潰瘍性直腸炎的治療藥物有水楊酸制劑、柳氮磺胺吡啶、免疫抑制劑、皮質類固醇等，但免疫抑制劑和皮質類固醇在潰瘍性直腸炎患者治療中的應用尚存在爭議，柳氮磺胺吡啶不良反應較大，被廣泛應用于臨床的主要是水楊酸制劑[2,3]。有文獻報道[4]，5-氨基水楊酸藥物美沙拉嗪制成栓后可通過納肛給藥而提高5-氨基水楊酸的吸收率，具有更好的治療效果且能有效抑制腸道黏膜炎癥，抑制炎癥效果主要通過患者血清TNF-α、IL-8、IL-10及DAI水平反應。本研究筆者就美沙拉嗪栓輔助治療對潰瘍性直腸炎患者血清TNF-α、IL-8、IL-10及DAI水平的影響展開報道，現將研究結果匯報如下：

1 資料與方法

1.1一般資料：研究對象選取我院2015年10月到2016年10月期間收治的潰瘍性直腸炎患者94例，納入標準[5]：①對本研究知情，自愿參加本研究并簽署知情同意書；②患者年齡25～65歲；③均經消化內科直腸鏡下觀察確診為輕、中度潰瘍性直腸炎；④各項診斷指標均滿足中華醫學會推薦的診斷標準。排除標準[6]：①有腸易激綜合征、結腸息肉等發生于肛管和結直腸等消化道疾病的患者；②有腫瘤、嚴重的肝腎功能不全、心腦血管等危及生命的病危患者；③有精神病史、神經系統疾病史的患者；④有結核、艾滋病等傳染性疾病的患者；⑤對所選藥物有過敏史的患者。按照簡單隨機分組法將所94名患者分為觀察組和對照組，每組47例患者。對照組患者男性30例，女性17例；平均病程為(7.35±1.46)月；診斷輕度潰瘍性直腸炎患者28例，中度19例。觀察組患者男性33例，女性14例；平均病程為(7.59±1.32)月；診斷輕度潰瘍性直腸炎患者25例，中度22例。兩組患者在性別、年齡、病程以及潰瘍性直腸炎嚴重程度上比較均沒有統計學意義(P>0.05)，故具可比性。

1.2治療方法：兩組患者經確診入院后均進行直腸鏡檢，確定潰瘍性直腸炎患者的發病程度及位置。對照組和觀察組均需口服1.0g艾迪莎(上海愛的發制藥有限公司，國藥準字H20143164，5.0g)進行治療，3次/d；持續服用30d后，輕度患者停止服用，中度患者改為口服0.5g/次，3次/d，持續服用15d。在服用艾迪莎治療期間，觀察組患者給予美沙拉嗪栓(Dr. Falk Pharma GmbH，國藥準字H20080354，0.5g)1枚/次納肛輔助治療，2次/d；繼續服用30d后，輕度患者停止服用，中度患者改為1枚/次，1次/d，繼續服用15d。治療期間囑患者忌刺激性食物，減小腸道負擔。兩組患者的輕度患者在30d治療結束時須行直腸鏡檢查、大便常規和隱血試驗，酶聯免疫吸附法檢測治療后患者血清TNF-α、IL-8、IL-10水平，兩組患者的中度患者在45d治療后行與輕度患者相同的檢查。治療后2、4、6個月，對兩組患者的活動指數(DAI)分別進行評分。

1.3觀察指標：①兩組患者在我院治療后的治療總有效率；②兩組患者潰瘍性直腸炎活動指數(DAI)水平；③兩組患者血清TNF-α、IL-8、IL-10水平；④兩組患者治療后腹脹、納差、頭痛、嘔吐和皮疹等不良反應的發生率。

1.4療效標準：根據兩組潰瘍性直腸炎患者臨床癥狀以及體征的改善程度，治療后的直腸鏡檢結果以及治療后排便情況評價臨床治療療效分為[7,8]：①治愈：經過治療后研究對象原有的臨床癥狀和體征完全消失，直腸鏡檢查結果顯示腸道壁炎癥得以控制，已基本恢復正常水平，大便常規和隱血試驗顯示正常；②顯效：經治療后患者原有的臨床癥狀和體征明顯緩解，直腸鏡檢查結果顯示腸道壁炎癥明顯好轉，大便常規和隱血試驗顯示非常接近正常水平；③有效：經治療后患者原有的臨床癥狀和體征明顯緩解，直腸鏡檢查結果顯示腸道壁炎癥明顯好轉，大便常規和隱血試驗顯示非常接近正常水平；④無效：經治療后患者原有的臨床癥狀和體征未得到緩解，直腸鏡檢查結果顯示腸道壁炎癥沒有好轉，大便常規和隱血試驗顯示未得到改善。總有效率=(治愈率+顯效率+有效率)×100.0%。

根據兩組患者治療2、4、6月后大便性狀和隱血/血便的情況進行潰瘍性直腸炎患者活動度指數(DAI)評分，評分標準詳見表1[9,10]。患者血清采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測TNF-α、IL-8和IL-10，嚴格按照試劑說明書進行所有操作。

表1 潰瘍性直腸炎患者活動度指數(DAI)評分標準

2 結 果

2.1兩組患者的治療總有效率比較：經過對輕、中度潰瘍性直腸炎患者的區別治療后，觀察組患者的治療總有效率(91.49%)明顯高于對照組患者的治療總有效率為(70.21%)，比較差異具有統計學意義(χ2=5.34,P=0.02)，詳見表2。

表2 兩組患者的治療總有效率比較n(%)

2.2兩組患者潰瘍性直腸炎活動度指數(DAI)比較：接受治療前，觀察組潰瘍性直腸炎患者DAI(6.75±1.28)與對照組患者DAI(6.83±1.31)比較差異無統計學意義(F=3.265,P=0.77)；經治療2、4、6月后兩組患者DAI評分均明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，比較差異均有統計學意義(P<0.01)；詳見表3。

表3 兩組患者潰瘍性直腸炎活動指數(DAI)比較分)

注：*與治療前比較，P<0.01

2.3兩組患者治療后血清TNF-α、IL-8、IL-10水平比較：治療前兩組潰瘍性直腸炎患者的血清細胞因子TNF-α、IL-8、IL-10水平差異無統計學意義(P>0.05)；經不同方案治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-8水平均明顯下降，且觀察組低于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.01)；兩組患者血清IL-10水平均明顯上升，且觀察組高于對照組，比較差異具有統計學意義(P<0.01)；詳見表4。

表4 兩組患者治療后血清TNF-α、IL-8、IL-10水平比較比較

注：*與治療前比較，P<0.01

2.4兩組患者的不良反應比較：經過對輕、中度潰瘍性直腸炎患者的不同方案治療，觀察組的不良反應發生率(10.64%)略低于對照組的不良反應發生率為(14.90%)，差異無統計學意義(χ2=0.38,P=0.54)；詳見表5。

表5 兩組患者的不良反應情況比較n(%)

3 討 論

潰瘍性直腸炎是直腸炎常見類型中的一種，其病理特征為直腸粘膜及粘膜下層的潰瘍性病變，且病變易復發和發生結腸轉移，導致患者的病程較長并且存在一定的結直腸癌變的風險，其便秘、腹痛和便血等直腸功能紊亂癥狀易嚴重影響患者的生活質量[11,12]。由于潰瘍性直腸炎的發病隱匿，且發病機制尚不明確，臨床治療主要通過藥物對癥治療直腸粘膜炎癥，重度患者才考慮手術治療。大量研究表明[13～15]，柳氮磺水楊酸制劑和胺吡啶可以有效治療潰瘍性直腸炎，且水楊酸制劑應用更廣泛，使用安全，預后良好。對患者行直腸鏡檢查有效監測患者的治療效率，而潰瘍性直腸炎本身作為炎癥的一種，患者血清炎癥因子水平失衡，行酶聯免疫檢查血清TNF-α、IL-8、IL-10水平能有效監測患者的炎癥控制情況，全面評價治療效果可對患者治療后分階段評估其活動性指數(DAI)。因此，通過分析柳氮磺水楊酸制劑和胺吡啶等藥物對患者臨床療效可通過血清TNF-α、IL-8、IL-10水平的檢測和DAI評估觀察。

有文獻報道[16]，美沙拉嗪化學本質為5-氨基水楊酸(水楊酸制劑)，可以通過有效抑制轉錄因子蛋白家族NF-κB和清除病變組織自由基而有效抑制引起炎癥的炎性介質白三烯的形成和前列腺素的合成，廣泛用于炎癥性腸炎的治療。口服艾迪莎(美沙拉嗪緩釋顆粒)可在藥物進入腸道時，通過偶氮鏈的裂解而釋放出兩倍劑量的5-氨基水楊酸，并且可通過緩釋而維持治療效果。有文獻報道，美沙拉嗪通過口服給藥治療潰瘍性直腸炎的藥物吸收率不高，且治療效果不明顯。直腸給藥是指將藥物通過肛門送入消化道腸管，由于直腸粘膜靜脈叢的吸收效率高于胃黏膜和結腸，通過直腸給藥的藥物進入人體循環的效率更高，治療效果往往優于口服給藥。美沙拉嗪栓是通過將美沙拉嗪制成栓劑，通過肛門給藥發揮藥物效果，其臨床療效要優于口服美沙拉嗪緩釋顆粒。本研究應用美沙拉嗪栓對潰瘍性直腸炎患者進行輔助治療，旨在探究美沙拉嗪栓輔助治療對潰瘍性直腸炎患者血清TNF-α、IL-8、IL-10及DAI水平的影響，進而了解美沙拉嗪栓輔助治療的臨床療效。研究結果顯示，聯合美沙拉嗪栓輔助治療的患者臨床癥狀和體征改善更顯著，腸道壁炎癥得到有效控制，大便常規明顯改善，說明其臨床療效較艾迪莎口服單一治療更顯著；且患者DAI評分更低，說明患者活動度指數更低；患者血清TNF-α、IL-8水平下降和IL-10水平上升均更顯著，說明美沙拉嗪栓輔助治療對潰瘍性直腸炎患者血清炎癥因子的調控更有效；且本研究設立的兩組研究對象在不良反應發生率上無顯著差異，說明美沙拉嗪栓輔助治療不會增加治療的不良反應，其使用較安全。

綜上所述，美沙拉嗪栓輔助治療潰瘍性直腸炎的臨床療效顯著，能有效改善潰瘍性直腸炎患者血清TNF-α、IL-8、IL-10及DAI水平，糾正機體抗炎因子的失衡，且使用安全，值得在臨床治療中推廣使用。

[1] 王爽,鄭秀艷,孫文華,等.美沙拉嗪對潰瘍性結腸炎患者血清CRP,IL-10及TNF-α水平的影響[J].現代生物醫學進展,2017,17(14):2693～2696.

[2] Dahlén R,Magnusson M K,Bajor A,et al.Global mucosal and serum cytokine profile in patients with ulcerative colitis undergoing anti-TNF therapy[J].Scandinavian Journal of Gastroenterology,2015,50(9):1～9.

[3] Sandborn W J,Bosworth B,Zakko S,et al.Budesonide foam induces remission in patients with mild to moderate ulcerative proctitis and ulcerative proctosigmoiditis[J].Gastroenterology,2015,148(4):740～750.

[4] Bosworth B P,Sandborn W J,Rubin D T,et al.Baseline oral 5-ASA use and efficacy and safety of budesonide foam in patients with ulcerative proctitis and ulcerative proctosigmoiditis:analysis of 2 phase 3 studies[J].Inflammatory Bowel Diseases,2016,22(8):1881～1882.

[5] 童霞,駱成俊,許曉梅,等.美沙拉嗪聯合雙歧三聯活菌對潰瘍性結腸炎患者TNF-α、IL-8及IL-10水平的影響[J].現代生物醫學進展,2015,15(23):4534～4536.

[6] 辛群,孫擎,葛現才,等.參苓白術散與美沙拉嗪對潰瘍性結腸炎患者血清IL-17、IL-23及TNF-α水平的影響[J].現代生物醫學進展,2015,15(9):1663～1665.

[7] Goyanes A,Hatton G B,Merchant H A,et al.Gastrointestinal release behaviour of modified-release drug products:dynamic dissolution testing of mesalazine formulations[J].International Journal of Pharmaceutics,2015,44(12):103～108.

[8] Meckel K,Li Y C,Lim J,et al.Serum 25-hydroxyvitamin D concentration is inversely associated with mucosal inflammation in patients with ulcerative colitis[J].American Journal of Clinical Nutrition,2016,104(1):113.

[9] 王衛峰,周峰,馮玉良,等.連理湯加味對活動期潰瘍性結腸炎TNF-α和IL-10表達的影響[J].中華中醫藥學刊,2015,13(2):381～383.

[10] Koutroubakis I E,Regueiro M,Schoen R E,et al.Multiyear patterns of serum inflammatory biomarkers and risk of colorectal neoplasia in patients with ulcerative colitis[J].Inflammatory Bowel Diseases,2015,22(1):100～101.

[11] 賀佳玉,何詠梅.美沙拉嗪聯合雙歧桿菌三聯活菌治療潰瘍性結腸炎及對血清炎癥因子的影響[J].四川醫學,2015,23(6):854～857.

[12] Verma P,Subodh S,Tiwari V,et al.Correlation of serum vitamin a levels with disease activity indices and colonic IL-23R and FOXP3 mRNA expression in ulcerative colitis patients[J].Scandinavian Journal of Immunology,2016,84(2):110～117.

[13] 范秀平,李曉輝,張春燕,等.美沙拉嗪對高齡潰瘍性結腸炎患者C反應蛋白及TNF-α的影響[J].標記免疫分析與臨床,2017,24(4):411～413.

[14] Jonefjall B,ohman L,Simrén M,et al.IBS-like symptoms in patients with ulcerative colitis in deep remission are associated with increased levels of serum cytokines and poor psychological well-being[J].Inflammatory Bowel Diseases,2016,22(11):2630～2631.

[15] 李楊麟,喻曉東,蘇林,等.美常安聯合柳氮磺吡啶治療潰瘍性結腸炎的療效及對血清TNF-α、IL-6、IL-8水平的影響[J].現代生物醫學進展,2016,16(10):1926～1929.

[16] Lau C,Dubinsky M,Melmed G,et al.The impact of preoperative serum anti-TNFαtherapy levels on early postoperative outcomes in inflammatory bowel disease surgery[J].Annals of Surgery,2015,261(3):487～488.

1006-6233(2017)11-1916-05

深圳市教育科技資助項目，(編號：南科研衛2016050號)

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.11.046