泊馬度胺的工藝改進

朱小鋒 王信見 李 靖 姚全興 楊曉秋 / 重慶泰濠制藥有限公司

泊馬度胺的工藝改進

朱小鋒 王信見 李 靖 姚全興 楊曉秋 / 重慶泰濠制藥有限公司

改進抗腫瘤藥泊馬度胺的合成工藝，以N,N'-羰基二咪唑（CDI）為縮合劑環合，再用溴化氫醋酸溶液脫去芐氧羰基(CBZ)并成鹽制備得到3-氨基哌啶-2,6-二酮氫溴酸鹽，3-氨基哌啶-2,6-二酮氫溴酸鹽再與3-硝基鄰苯二甲酸酐縮合，鈀碳還原硝基制得泊馬度胺。該工藝具有制備簡便，生產周期短，無需高壓加氫反應，產品純度高等優點，解決了泊馬度胺規模化生產中存在的問題。

泊馬度胺；工藝改進；合成

多發性骨髓瘤( multiple myeloma，MM) 是一種由單克隆漿細胞異常增生引起的惡性腫瘤，其發病率繼淋巴瘤之后，位居流行性血液惡性腫瘤的第二位［1］。泊馬度胺化學名稱為3-氨基-N-( 2，6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲酰亞胺，泊馬度胺( pomalidomide，Pomalyst)由美國Celgene 制藥公司研發，是繼沙利度胺、來那度胺之后的第三代免疫調節劑，主要用于治療多發性骨髓瘤和骨髓纖維化疾病［2］。2013 年美國食品和藥品監督管理局( FDA) 批準泊馬度胺用于至少經過兩種藥物(包括來那度胺和硼替佐米)治療無效和最后一次治療后60d內病情惡化的患者［3］，為復發性及難治性多發性骨髓瘤的治療提供了新的選擇。

1. 合成路線設計

泊馬度胺的合成路線主要有以下幾種（見圖1）。

路線①：Muller等[5]報道的方法是用3-硝基鄰苯二甲酸酐（2）與谷氨酰胺（3）縮合得5-氨基-2-（3-硝基鄰苯二甲酰亞胺基）-5-氧代戊酸（5），還原得到5-氨基-2-（3-氨基鄰苯二甲酰亞胺基）-5-氧代戊酸（7），環合得到目標產物泊馬度胺（1）。此法反應第一步縮合得到產物為油狀且純度較低，，后處理繁瑣，總收率低。

路線②：吳修華等人[6]報道3-硝基鄰苯二甲酸酐（4）與N-（叔丁氧羰基）-L-谷氨胺（8）真空加熱，反應得到3-硝基-N-（2，6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺（6），最后還原得到泊馬度胺（1），收率39%。該法反應條件苛刻，收率低。

路線③:2009年，唐玫等[7]對已報道過的泊馬度胺合成工藝進行改進，報道了一種新的合成工藝。本路線中，仍采用化合物8為起始原料，先用縮合劑分子內縮合成環， 三氟乙酸脫Boc，得3-氨基哌啶-2，6-二酮三氟乙酸鹽（9），用化合物2制得的3-硝基鄰苯二甲酸酐（4）與之反應，最后還原得到泊馬度胺（1），總收率35%。該法與路線①類似，但反應收率低，步驟較長，且需用柱層析純化，不適合工業化大生產。

路線④:文獻[8]合成化合物4，將化合物4與化合物3 反應，氨解反應后通過加入乙酸酐分水，一鍋法直接縮合得到化合物6，最后采用鈀碳催化氫化還原硝基，得到目標泊馬度胺，但是反應需要加壓，產品純度低，純化難度大,。

本文參考專利WO2012149299路線（見圖2），以N-芐氧羰基-L-谷氨酰胺為起始原料，四氫呋喃為溶劑，以N,N，-羰基二咪唑（CDI）為縮合劑環合，再用溴化氫醋酸溶液脫去芐氧羰基(CBZ)并成鹽制備得到3-氨基哌啶-2,6-二酮氫溴酸鹽，3-氨基哌啶-2,6-二酮氫溴酸鹽再與3-硝基鄰苯二甲酸酐縮合，再鈀碳還原硝基制得泊馬度胺。該方法存在反應周期長，需要加壓氫化，最終產品純度只有85%等缺點。

有鑒于此，為了解決現有泊馬度胺制備周期長，需要加壓反應，產品純度低，純化難度大等不易實現工業化的缺點，本文提供一種新的制備方法，該方法工藝簡便，周期短，無需加壓反應，產品純度高，無需精制即可達到單雜均小于0.1% ，適合工業生產。

具體而言，與文獻WO2012149299相比，化合物Ⅱ反應時間由反應18小時縮短到7小時左右，化合物Ⅳ反應時間由反應24小時縮短到4小時左右，制備泊馬度胺由40psi的壓力優化為常壓，成品產物粗品純度由85%提升到99 %以上，且單雜小于0.1%。。

2.合成實驗

2.1 材料與儀器所用試劑及溶劑均為市售，純度等級為化學純或分析純;核磁共振譜采用Unity Inova 400 /54 核磁共振儀( DMSO-d6為溶劑，TMS 為內標) 測定; HPLC為Agilent 1260。

2.2 S-(-)-(2-苯氧甲酰胺基)戊二酰亞胺（Ⅱ）的制備

于反應瓶中加入56gN-芐氧羰基-L-谷氨酰胺，1000ml丙酮，攪拌10分鐘后加入49g N,N'-羰基二咪唑，加畢，上置干燥管攪拌回流反應直至HPLC顯示原料N-芐氧羰基-L-谷氨酰胺反應完畢，約耗時7小時。反應完畢，冷卻后于浴溫40℃旋蒸至干，于殘余物中加入800ml飽和食鹽水攪拌2小時，抽濾，適量飽和食鹽水洗滌，烘干，得到白色或類白色粉末47.2g，純度，96.6%，收率94.2%

2.3 S-(-)-2-胺基戊二酰亞胺（Ⅲ）鹽酸鹽的制備

于反應瓶中依次加入44g化合物Ⅱ，560ml甲醇，1.4g 10%鈀碳，通氫氣于液面以下， HPLC監控反應直至原料化合物Ⅱ反應完畢，耗時約4小時。抽濾，適量甲醇洗滌，濾液于40℃旋蒸至剩約50ml，轉入室溫攪拌下加入20ml濃鹽酸，30分鐘后降溫-20℃攪拌4小時。抽濾，用母液洗滌濾餅，收集濾餅，于50℃減壓干燥，得到類白色固體干重約24.8g，純度99.7%，收率90.0%。

2.4 4-硝基-沙利度胺（Ⅳ）的制備

于反應瓶中加入27g 3-硝基鄰苯二甲酸酐，23g化合物Ⅲ的鹽酸鹽，200mlN,N-二甲基甲酰胺，加畢，上置干燥管，于浴溫100℃反應4小時，再于100℃浴溫旋蒸溶劑至有固體析出，轉至室溫，攪拌下加入500ml無水乙醇打漿3小時。抽濾，100ml無水乙醇洗滌，得到淺紅黃色狀固體，50℃減壓烘干后得到干重31.9g，純度99.6%，收率80.7%。

2.5 泊馬度胺的制備

于反應瓶中依次加入19.0g化合物Ⅳ，200ml甲醇，600ml丙酮，2.6g 10%鈀碳，通氫氣于液面以下， HPLC監控直至原料化合物Ⅳ反應完畢。抽濾，100ml甲醇洗滌，濾餅回收，濾液于50℃旋蒸至剩約100ml，轉入室溫，攪拌下加入800ml水，加畢后再攪拌20分鐘，抽濾，100ml水洗滌，濾餅于80℃減壓烘干，得到黃色固體干重16.0g純度99.5%，單雜均小于0.1%，收率93.6%。

3.討論

本文綜合相關文獻，設計了一條泊馬度胺的合成路線，該路線選用價廉易得的以N-芐氧羰基-L-谷氨酰胺為起始原料，經過縮合，脫保護，然后縮合后硝化制得泊馬度胺，總產率64.1%。該路線原料價廉易得，產率較高，反應條件溫和，后處理簡單，無特殊設備要求。

[1] HIDESHIMA T，CHAUHAN D，SHIMA Y，et al．Thalidomide and its analogs overcome drug resistanceof human multiple myeloma cells to conventional thera［J］． Blood， 2000， 96( 9) : 2943 － 2950．

[2] 李海望，董金華． 泊馬度胺( Pomalidomide) ［J］． 中國藥物化學雜志， 2013， 23( 4) : 339.

[3]TRAYNOR K． Pomalidomide approved for multiplemyeloma［J］． Am J Health Syst Pharm， 2013， 70( 6) :474．

[4]趙偉，王德才，賈宇馳，劉栓栓，許斌 藥學與臨床研究2016 jun;24(3) 242-243.

[5] Muller GW, Saindane MT, Chuansheng GE, et al. Processesfor the preparation of 4 -amino -2 -(2,6 -dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione: EP, 20060786385 [P]. 2006-06-29.

[6] 袁修華，郭海泉，邱雪鵬，等。一步法合成沙利度胺及其重要的衍生物[J]. 高等學校化學學報，2005，26 （8）：1477-9.

[7] 唐玫，吳晗，張愛英，等. 抗腫瘤藥Pomalidomide 的合成[J].中國醫藥工業雜志，2009，40（10）：721-3.

[8] 陳碧瓊，楊心師，袁立華，等. 3，6-二氨基-N-異丁基鄰苯二甲酰亞胺的合成[J]. 合成化學，2011，19（6）：744-6.