不同利尿方案對肝癌患者肝切除術后相關指標的影響

劉金永，卞曉潔，仇毓東，葛衛紅，周長江#（.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院，南京20008；2.南京醫科大學附屬淮安第一醫院，江蘇淮安 223300）

不同利尿方案對肝癌患者肝切除術后相關指標的影響

劉金永1，2＊，卞曉潔1，仇毓東1，葛衛紅1，周長江1#（1.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院，南京210008；2.南京醫科大學附屬淮安第一醫院，江蘇淮安 223300）

目的：探討不同利尿方案對肝癌患者肝切除術后相關指標的影響。方法：60例擬行肝癌肝切除手術的患者隨機分為研究組（30例）和對照組（30例）。術后在常規治療的基礎上，研究組患者給予螺內酯片100 mg，qd+呋塞米片40 mg，qd，于每日早飯后服用；對照組患者給予螺內酯片100 mg，bid，于每日早飯后和下午16時口服+呋塞米片20 mg，qd，于每日早飯后口服。兩組患者均每3日復查電解質及肝腎功能，并根據體質量和液體出入量變化調整利尿方案。觀察兩組患者利尿治療有效性指標（體質量減輕、利尿治療有效例數、靜脈使用利尿藥頻次、羥乙基淀粉使用頻次、夜間排尿頻次、術后住院時間、腹水消退時間），治療前后血鈉、血鉀、血肌酐、血尿素氮、血白蛋白、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、谷酰轉肽酶及不良反應發生情況。結果：研究組患者夜間排尿頻次顯著少于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者體質量減輕、利尿治療有效例數、靜脈使用利尿藥頻次、羥乙基淀粉使用頻次、術后住院時間、腹水消退時間等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血鈉、血白蛋白水平均顯著低于同組治療前；兩組患者血鉀、血尿素氮、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、谷酰轉肽酶水平均顯著高于同組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；但兩組間血鈉、血鉀、血尿素氮、血白蛋白、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、谷酰轉肽酶及治療前后血肌酐比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者利尿相關不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：在常規治療的基礎上，兩種利尿方案均可有效避免肝癌患者肝切除術后腹水形成，減少相關并發癥的發生，但螺內酯100 mg，qd+呋塞米40 mg，qd，每日早飯后服藥的給藥方法能顯著降低患者夜間排尿次數，提高用藥依從性。

肝癌；肝切除術；利尿；螺內酯；呋塞米；腹水；并發癥

腹水是肝癌患者肝切除術后常見的并發癥之一。長期大量的腹水可導致機體血漿蛋白丟失和電解質紊亂，并繼發腹腔感染，誘發肝功能不全，嚴重影響患者預后[1-2]。早期發現及恰當的治療，可減少上述并發癥的發生。目前，肝切除術后腹水治療的主要手段是使用利尿藥[3]，但是臨床尚無規范的利尿藥使用方案。為探討肝癌患者肝切除術后利尿藥的合理使用方案，減少相關不良反應的發生，提高患者用藥依從性，筆者探討了不同利尿方案對肝癌患者肝切除術后相關指標的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2014年5月－2015年11月南京大學醫學院附屬鼓樓醫院肝膽外科收治的擬行肝切除術的肝癌患者60例，其中男性44例，女性16例；年齡35～73歲，平均（51.50±2.52）歲。按隨機數字表法將所有患者分為研究組（30例）和對照組（30例）。經術前病史、影像學和血清學檢查等診斷確診，并有肝切除術適應證；術前肝功能評估Child-Pugh分級為A級。兩組患者性別、年齡、體質量等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

項目男性/女性，例年齡，歲體質量，kg肝硬化，例研究組（n＝30）23/7 56.43±7.44 68.83±8.46對照組（n＝30）21/9 55.67±9.73 68.23±11.43有 無白細胞計數，×109L－1血小板計數，×109L－1血總膽紅素，μmol/L凝血酶原時間，s血白蛋白，g/L血尿素氮，mmol/L血肌酐，μmol/L血鈉，mmol/L血鉀，mmol/L終末期肝病模型評分，分術中出血量，mL 14 16 5.26±1.31 152.63±52.08 15.37±7.06 12.26±0.86 39.65±5.97 5.47±0.88 66.17±14.88 141.43±1.57 3.90±0.28 7.47±1.17 430.00±307.29 18 12 5.25±1.58 168.23±57.64 13.09±4.79 11.86±0.74 40.58±3.14 4.98±1.08 66.73±12.78 141.82±2.16 3.86±0.32 7.00±1.20 468.33±419.87

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）年齡18～79歲；（2）均符合《原發性肝癌診療規范（2011年版）》中的相關診斷標準[4]，需行手術治療；（3）能良好交流，并能遵照研究要求；（4）無遠處及全身廣泛轉移；（5）無嚴重心、肺、肝、腎等器官功能障礙；（6）無全身免疫系統疾病；（7）近期無糖皮質激素或其他免疫調節藥物治療史；（8）非急診手術。排除標準：（1）術前已使用利尿藥；（2）入組前4周內有細菌性感染史；（3）入組前4周內使用非甾體抗炎藥或腎毒性藥物；（4）術前生化檢驗，血肌酐＞133 μmol/L，血鈉＜125 mmol/L或血鈉＞145 mmol/L，血鉀＜3.0 mmol/L或血鉀＞5.5 mmol/L，血白蛋白＜25 g/L。

1.3 用藥方法

所有患者術后給予常規心電監護，維持電解質平衡，并于術后24 h拔除胃管，根據患者病情進行營養支持和保肝抗炎等處理，術后1～3 d靜脈滴注羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液（南京正大天晴制藥有限公司，規格：500 mL，批準文號：國藥準字H20065430）500 mL，每日1次，當血白蛋白＜30 g/L時靜脈滴注人血白蛋白（山東泰邦生物制品有限公司，規格：10 g∶50 mL，批準文號：國藥準字S10970005）10 g，每日1次[5]。兩組患者于術后第2日起每日晨起稱體質量，如體質量增加＞1 kg/d，或增加＞0.7 kg/3 d，或24 h液體出入量入超＞500 mL/d，或B超提示存在腹水；則研究組患者給予螺內酯片（江蘇正大豐海制藥有限公司，規格：20 mg/片，批準文號：國藥準字H32020077）100 mg，qd+呋塞米片（江蘇亞邦愛普森藥業有限公司，規格：20 mg/片，批準文號：國藥準字H32021428）40 mg，qd，均于每日早飯后口服，每3日復查電解質及肝腎功能，并根據體質量和液體出入量變化調整利尿方案。若利尿無效，按5∶2的劑量比例增加至螺內酯片200 mg，qd+呋塞米片80 mg，qd，最大劑量可增加至螺內酯片400 mg，qd+呋塞米片160 mg，qd；若利尿過度，按5∶2的劑量比例減少至螺內酯片50 mg，qd+呋塞米20 mg，qd；并進一步減少至單用螺內酯片50 mg，qd后停藥，必要時給予呋塞米注射液（遂成藥業股份有限公司，規格：20 mg∶2 mL，批準文號：國藥準字H41021056）20 mg，靜脈推注。對照組患者給予螺內酯片100 mg，bid，于每日早飯后和下午16時口服+呋塞米20 mg，qd，于每日早飯后口服，每3日復查電解質及肝腎功能，并根據體質量和液體出入量變化調整給藥方案。若利尿無效，最大劑量可增加至螺內酯片200 mg，bid+呋塞米片40 mg，qd；若利尿過度，劑量可減少至螺內酯片40 mg，tid+呋塞米片20 mg，qd，并進一步減少至單用螺內酯片40 mg，tid后停藥，必要時給予呋塞米注射液20 mg（用法同研究組）。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者利尿治療有效性指標（體質量減輕、利尿治療有效例數、靜脈利尿頻次、羥乙基淀粉使用頻次、夜間排尿頻次、術后住院時間、腹水消退時間），治療前后血鈉、血鉀、血肌酐、血尿素氮、血白蛋白、肝功能及不良反應發生情況。肝功能包括丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、谷酰轉肽酶（GGT）。不良反應判定標準：（1）腎功能不全，血肌酐增加＞50%且＞133 μmol/L；（2）高血鉀（血鉀＞5.5 mmol/L），或低血鉀（血鉀＜3.5 mmol/L）；（3）低血鈉（血鈉＜135 mmol/L），或高血鈉（血鈉＞145 mmol/L）。利尿治療有效標準：超聲檢測顯示僅有少量腹水或腹水消失。利尿治療無效標準：利尿藥使用過程中發生相關不良反應。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者利尿治療有效性比較

研究組患者夜間排尿頻次顯著少于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者體質量減輕、利尿治療有效、靜脈使用利尿藥頻次、羥乙基淀粉使用頻次、術后住院時間、腹水消退時間等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 兩組患者利尿治療有效性比較（±s）Tab 2 Comparison of response of diuretic treatment between 2 groups（±s）

表2 兩組患者利尿治療有效性比較（±s）Tab 2 Comparison of response of diuretic treatment between 2 groups（±s）

注：與對照組比較，＊P＜0.05Note：vs.control group，＊P＜0.05

項目體質量減輕，kg利尿治療有效，例靜脈使用利尿藥頻次，次羥乙基淀粉使用頻次，次夜間排尿頻次，次術后住院時間，d腹水消退時間，d對照組（n＝30）4.59±2.45 16 2.03±1.77 2.50±0.97 2.90±0.76 13.70±5.00 10.90±3.78研究組（n＝30）4.38±2.47 14 2.47±1.31 2.40±1.22 2.27±0.69＊14.37±3.94 10.77±4.12

2.2 兩組患者治療前后血鈉、血鉀、血肌酐、血尿素氮和血白蛋白比較

治療前，兩組患者血鈉、血鉀、血肌酐、血尿素氮和血白蛋白比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血鈉、血白蛋白水平均顯著低于同組治療前，血鉀、血尿素氮水平均顯著高于同組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；但治療后兩組間血鈉、血鉀、血尿素氮、血白蛋白及治療前后血肌酐比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后血鈉、血鉀、血肌酐、血尿素氮和血白蛋白比較（±s）Tab 3 Comparison of serum sodium，serum potassium，serum creatinine，blood urea nitrogen and serum albumin between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后血鈉、血鉀、血肌酐、血尿素氮和血白蛋白比較（±s）Tab 3 Comparison of serum sodium，serum potassium，serum creatinine，blood urea nitrogen and serum albumin between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

項目血肌酐，μmol/L血尿素氮，mmol/L血鈉，mmol/L血鉀，mmol/L血白蛋白，g/L治療后66.50±19.16 5.72±1.60＊137.47±3.03＊4.42±0.56＊36.02±5.83＊研究組（n＝30）治療前66.17±14.88 5.47±0.88 141.43±1.57 3.90±0.28 39.65±5.97治療后65.07±14.77 6.07±1.53＊137.48±2.46＊4.33±0.35＊34.18±3.27＊對照組（n＝30）治療前66.73±12.78 4.98±1.08 141.82±2.16 3.86±0.32 40.58±3.14

2.3 兩組患者治療前后肝功能比較

治療前，兩組患者ALT、AST、GGT水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者ALT、AST、GGT水平均顯著高于同組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；但兩組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組患者治療前后肝功能比較（±s）Tab 4 Comparison of liver function between 2 groups before and after treatment（±s）

表4 兩組患者治療前后肝功能比較（±s）Tab 4 Comparison of liver function between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

項目ALT，U/L AST，U/L GGT，U/L治療后69.76±13.02＊44.16±12.31＊94.01±16.86＊研究組（n＝30）治療前37.56±2.11 28.78±9.13 68.84±16.81治療后69.91±12.76＊44.61±11.65＊92.70±15.08＊對照組（n＝30）治療前37.39±3.90 28.50±9.82 68.69±17.19

2.4 利尿藥相關不良反應

兩組患者利尿藥相關不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 兩組患者利尿藥相關不良反應發生率比較（例次）Tab 5 Comparison of the incidence of ADR between 2 groups（times）

3 討論

目前，肝切除術后腹水產生的機制及影響腹水形成的因素尚未完全闡明。有研究報道，其可能與患者術前肝功能、肝硬化、門靜脈高壓程度、術中出血量和術后血白蛋白水平等多因素相關[1，3，6]。臨床在藥物選擇、給藥頻次和給藥劑量上隨意性較大，利尿藥使用后的臨床療效及不良反應監測也未有統一標準。因此，可能導致因利尿藥使用不規范而產生的一系列并發癥發生，如電解質紊亂等，以致延長患者住院時間、增加住院費用等。

最新肝硬化腹水診療指南推薦，肝硬化腹水治療的一線利尿藥物主要為螺內酯和呋塞米，初始劑量分別為100 mg/d和40 mg/d，每日晨頓服[7-8]。螺內酯是醛固酮受體拮抗藥，可作用于遠曲小管和集合管，使尿鈉排泄增多，促進保鉀，其聯合呋塞米可降低高鉀血癥的發生率，提高利尿效果。

本研究結果顯示，研究組患者夜間排尿頻次顯著少于對照組，差異均有統計學意義；兩組患者體質量減輕、利尿治療有效例數、靜脈使用利尿藥頻次、羥乙基淀粉使用頻次、術后住院時間、腹水消退時間等比較，差異均無統計學意義。治療后，兩組患者血鈉、血白蛋白水平均顯著低于同組治療前；兩組患者血尿素氮、血鉀、肝功能水平均顯著高于同組治療前，差異均有統計學意義；但兩組間血尿素氮、血鈉、血鉀、血白蛋白及治療前后血肌酐比較，差異均無統計學意義。對照組有3例患者發生高血鉀，且血鉀值較高，而研究組無患者出現高血鉀，可能與對照組患者使用螺內酯的劑量相對偏高有關。同時，兩組患者利尿藥相關不良反應，特別是電解質紊亂發生率均較高，值得臨床進一步研究如何更有效地減少電解質紊亂發生。

綜上所述，在常規治療的基礎上，兩種利尿方案均可有效避免肝癌患者肝切除術后腹水形成，減少相關并發癥的發生，但螺內酯100 mg，qd+呋塞米40 mg，qd，每日早飯后服藥的給藥方法能顯著降低患者夜間排尿次數，提高用藥依從性。由于本研究納入的樣本量較小，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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[4]中華人民共和國衛生部.原發性肝癌診療規范：2011年版[J].中華肝臟病雜志，2012，20（6）：929-946.

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Effects of Different Diuretic Regimens on Related Indicators in Hepatocellular Carcinoma Patients after Hepatic Resection

LIU Jinyong1，2，BIAN Xiaojie1，QIU Yudong1，GE Weihong1，ZHOU Changjiang1（1.Drum Tower Hospital Affiliated to Nanjing University Medical School，Nanjing 210008，China；2.Huai’an First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Jiangsu Huai’an 223300，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of different diuretic regimens on related indicatora in hepatocellular carcinoma patients after hepatic resection.METHODS：A total of 60 hepatocellular carcinoma patients undergoing hepatic resection were randomly divided into study group（30 cases）and control group（30 cases）.After surgery，study group was given Spironolactone tablet 100 mg+Furosemide tablet 40 mg，qd，after breakfast；Control group was given Spironolactone tablet 100 mg orally，bid，af-ter breakfast and at 16：00+Furosemide tablet 20 mg，qd，after breakfast.Electrolyte，liver and renal function of 2 groups were rechecked every 3 days；diuretic regimen was adjusted according to body weight and volume of liquid intake and output.The effectiveness indexes of diuretic treatment were observed in 2 groups，such as the decrease of body weight，case number of effective diuretic treatment，frequency of intravenous dieresis，frequency of hydroxyethl starch use，frequency of night arination，postoperative hospitalization stay，the time of ascites extinction；serum sodium，serum potassium，serum creatinine，blood urea nitrogen，serum albumin，ALT，AST，GGT，the occurrence of ADR were observed before and after treatment.RESULTS：The nocturnal micturition frequency of study group was significantly lower than that of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no significant difference in the decrease of body weight，response rate of diuretic treatment，frequency of intravenous dieresis，frequency of hydroxyethyl starch use，postoperative hospitalization stay or the time of ascites extinction between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，the levels of serum sodium and serum albumin in 2 groups were decreased significantly，compared to before treatment；the levels of blood urea nitrogen，serum potassium and ALT，AST，GGT in 2 groups were significantly higher than before treatment，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the levels of serum sodium，serum potassium，blood urea nitrogen，serum albumin or ALT，AST，GGT between 2 groups（P＞0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Both two diuretic regimens can effectively avoid the occurrence of postoperative ascites formation and related complication in patients hepatocellular carcinoma after hepatic resection.The drug regimens of spironolactore 100 mg，qd+furosemide 40 mg，qd after breakfast can significantly reduce nocturnal micturition frequency and improve medication compliance.

Hepatocellular carcinoma；Hepatic resection；Diuretic；Spironolactone；Furosemide；Ascites；Compliance

R735.7

A

1001-0408（2017）33-4667-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.33.17

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。E-mail：ljy1324@163.com

#通信作者：主任醫師。研究方向：藥事管理。電話：025-83105838。E-mail：gyzhouchj@aliyun.com

（編輯：陳 宏）

2016-12-24

2017-09-13）