選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑用于行體外受精聯(lián)合胚胎移植術(shù)的抑郁癥婦女妊娠安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

王肖雲(yún)，史香芬，康建，孫志勇（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州450002）

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑用于行體外受精聯(lián)合胚胎移植術(shù)的抑郁癥婦女妊娠安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

王肖雲(yún)＊，史香芬，康建，孫志勇#（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州450002）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）用于行體外受精聯(lián)合胚胎移植術(shù)的抑郁癥婦女的妊娠安全性，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、Medline、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，納入SSRI（試驗(yàn)組）對(duì)比不接受藥物或僅使用安慰劑（對(duì)照組）用于行體外受精聯(lián)合胚胎移植術(shù)的抑郁癥婦女的試驗(yàn)，提取資料并評(píng)價(jià)質(zhì)量后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入4項(xiàng)研究，合計(jì)2 122例患者。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者流產(chǎn)率[RR＝0.90，95%CI（0.61，1.35），P＝0.62]、受孕率[RR＝1.03，95%CI（0.73，1.45），P＝0.87]和胎兒出生率[RR＝1.03，95%CI（0.65，1.63），P＝0.91]比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：SSRI用于行體外受精聯(lián)合胚胎移植術(shù)的抑郁癥婦女不會(huì)增加流產(chǎn)率，對(duì)受孕率和胎兒出生率亦無顯著影響。

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑；抑郁癥；體外受精聯(lián)合胚胎移植術(shù)；安全性；Meta分析

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球重度抑郁癥（Major depressive disorder，MDD）患者約有1.21億，是致病率和致殘率最高的疾病[1]。我國抑郁癥發(fā)病率高達(dá)32.2%～39.6%[2-3]，是發(fā)病率最高的國家。眾所周知，抑郁癥是一種能夠通過藥物治愈的疾病。值得注意的是，已經(jīng)出現(xiàn)心理問題的婦女面對(duì)生育壓力時(shí)心理極為脆弱，抑郁癥在行輔助生殖治療的婦女中發(fā)病率極高[4-7]。美國1項(xiàng)研究表明，在不孕癥治療過程中，39.1%的婦女伴有重度抑郁[8]。2016年美國醫(yī)師協(xié)會(huì)發(fā)布的藥物治療與非藥物治療成人重度抑郁癥指南中將選擇性5-羥色胺（HT）再攝取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）列為治療成人重度抑郁癥的首選藥物之一。SSRI能夠特異性地結(jié)合突觸前膜的5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制突觸前膜對(duì)5-HT的再吸收，從而提高突觸間隙5-HT濃度，達(dá)到抗抑郁的目的。SSRI的起效時(shí)間為2～4周，為達(dá)到治療效果需持續(xù)服藥1～2個(gè)月，為妊娠D級(jí)藥物[1]。因此，這類行輔助生殖治療的抑郁癥患者使用抗抑郁藥的妊娠安全性是臨床十分關(guān)注的問題。

有研究指出，SSRI并不會(huì)導(dǎo)致抑郁癥婦女行輔助生殖治療流產(chǎn)率增加，對(duì)受孕率也無影響[9-12]，然而各項(xiàng)研究樣本量較小，所得結(jié)論參考價(jià)值有限，且目前尚未見SSRI對(duì)行體外受精（IVF）聯(lián)合胚胎移植術(shù)的抑郁癥婦女生殖安全性影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了SSRI用于行體外受精聯(lián)合胚胎移植術(shù)的抑郁癥婦女的妊娠安全性，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床研究。語種限定為英文和中文。

1.1.2 研究對(duì)象 納入患者擬行體外受精聯(lián)合胚胎移植術(shù)，符合以下條件：接受體外受精聯(lián)合胚胎移植術(shù)治療的不孕癥患者，并于輔助生殖治療開始前即確診為抑郁癥，患者年齡范圍為20～45歲，女性，種族不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組患者不接受藥物或僅接受安慰劑治療，試驗(yàn)組患者服用SSRI，用藥劑量和療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為流產(chǎn)率；次要結(jié)局指標(biāo)為受孕率和胎兒出生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①數(shù)據(jù)不全的研究；②無法提取數(shù)據(jù)的研究；③重復(fù)發(fā)表的研究。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、Medline、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)限均為1985年1月－2016年12月。中文檢索式：“[（體外受精聯(lián)合胚胎移植術(shù)）或者（體外受精）或者（卵母細(xì)胞單精子顯微注射）]”并且“[（精神類藥物）或者（抗抑郁藥物）或者（選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑）]；英文檢索式：“[（assisted reproductive techniques or ART）or（in vitro fertilization or IVF） or（intracytoplasmic sperm injection or ICSI）]”and“[（selective serotonin reuptake inhibitor or SSRI） or （antidepressant） or（psychosomatic medicine）]”。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目和摘要后，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，再閱讀全文以確定納入情況。兩位研究者獨(dú)立使用統(tǒng)一的提取表提取資料，提取信息包括：研究的一般特征、患者的基本特征、樣本量、干預(yù)措施、治療時(shí)間、結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)及報(bào)道的不良反應(yīng)等。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的方法學(xué)質(zhì)量按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0推薦的評(píng)價(jià)工具[13]進(jìn)行評(píng)價(jià)；其余非RCT則按Newcastle-Ottawa Scale（NOS）進(jìn)行評(píng)價(jià)[14]。從人群選擇和可比性2個(gè)方面評(píng)價(jià)產(chǎn)生偏倚的可能，總分為9分，0～3分為高偏倚，4～7分為中度偏倚，＞8分為低偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間（CI）表示。通過I2統(tǒng)計(jì)量判定異質(zhì)性程度，采用χ2檢驗(yàn)判斷統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。如果各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)分析。若異質(zhì)性明顯，則使用敏感性分析探討異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，根據(jù)入組研究性質(zhì)不同分為RCT與非RCT進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 954篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)189篇，經(jīng)閱讀文題、摘要后排除無實(shí)質(zhì)性相關(guān)內(nèi)容、非臨床研究等文獻(xiàn)1 720篇，進(jìn)一步閱讀全文后剔除未使用抗抑郁藥物干預(yù)、研究對(duì)象為夫妻雙方且無法分離出女方數(shù)據(jù)等文獻(xiàn)41篇，最終納入4篇（項(xiàng)）研究[9-12]，合計(jì)2 122例患者。SSRI類藥物包括：氟西汀[10-11]、舍曲林[10]、西酞普蘭[10]、帕羅西汀[10]、文拉法辛[10]、奈法唑酮[10]，另2 項(xiàng)研究未注明使用SSRI藥物的具體名稱[9，12]。SSRI類藥物均在輔助生殖治療結(jié)束前使用。納入研究試驗(yàn)組與對(duì)照組患者在年齡、病程等基線資料方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息Tab1 Basic information of including studies

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

4項(xiàng)研究中，有1項(xiàng)為前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行描述，實(shí)施分配隱藏，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整，質(zhì)量評(píng)價(jià)等級(jí)為A級(jí)[11]。其余3項(xiàng)為回顧觀察性研究，無法排除選擇性偏倚和測(cè)量性偏倚的可能性，Newcastle-Ottawa質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。僅1項(xiàng)研究報(bào)道臨床試驗(yàn)注冊(cè)[9]，故不清楚是否存在選擇性報(bào)道。

表2 3項(xiàng)研究的Newcastle-Ottawa scale質(zhì)量評(píng)價(jià)（分）Tab 2 Newcastle-Ottawa quality assessment scale of 3 studies（score）

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 流產(chǎn)率 4項(xiàng)研究（共2 122例患者，其中721例患者受孕）均報(bào)道了流產(chǎn)率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.54，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者流產(chǎn)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.90，95%CI（0.61，1.35），P＝0.62）]。

圖1 兩組患者流產(chǎn)率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of miscarriage rate in 2 groups

2.3.2 受孕率 4項(xiàng)研究（共2 122例患者）報(bào)道了受孕率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.06，I2＝59%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者受孕率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.03，95%CI（0.73，1.45），P＝0.87]。

2.3.3 胎兒出生率3項(xiàng)研究[9-11]共2 047例患者）報(bào)道了胎兒出生率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.07，I2＝62%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者胎兒出生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.03，95%CI（0.65，1.63），P＝0.91]。

圖2 兩組患者受孕率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of pregnancy rate in 2 groups

圖3 兩組患者胎兒出生率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of live birth rate in 2 groups

2.3.4 亞組分析 以RCT和非RCT分別進(jìn)行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)率、受孕率和胎兒出生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表3。

表3 亞組分析結(jié)果Tab 3 Subgroup analysis of 3 outcome indicators

2.4 敏感性分析

通過改變效應(yīng)模型，對(duì)流產(chǎn)率、受孕率和胎兒出生率進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果見表4。由表4可知，3個(gè)結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果均無變化，提示本研究結(jié)果較為穩(wěn)定。

3 討論

SSRI類藥物是臨床一線抗抑郁藥，同時(shí)還在焦慮癥、強(qiáng)迫癥、適應(yīng)性障礙等的治療中廣泛使用行體外受精聯(lián)合胚胎移植術(shù)的婦女為抑郁癥高發(fā)人群[8]，持續(xù)的抑郁狀態(tài)不僅嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，而且導(dǎo)致治療成功率降低[13]。目前，對(duì)該類人群抗抑郁治療的安全性研究尚為空白。

表4 敏感性分析結(jié)果Tab 4 Results of sensitivity analysis

本研究結(jié)果提示，在行體外受精聯(lián)合胚胎移植術(shù)期間使用SSRI類藥物治療抑郁癥的患者，其流產(chǎn)率、受孕率和胎兒出生率均與對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示SSRI類抗抑郁藥用于行體外受精聯(lián)合胚胎移植術(shù)的抑郁癥患者妊娠安全性較好。亞組分析中，以上3項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)在RCT組和非RCT組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。此外，敏感性分析提示本研究所得的結(jié)果較為穩(wěn)定和可靠。

本研究存在以下局限性：第一，納入研究中，僅有1項(xiàng)為RCT[11]，其余3項(xiàng)均為回顧性觀察性研究。第二，納入研究中僅有1項(xiàng)為多中心研究[9]，其余3項(xiàng)為單中心研究。第三，納入研究中僅1項(xiàng)為安慰劑對(duì)照[11]，其余3項(xiàng)以不干預(yù)為對(duì)照組。第四，納入研究中僅1項(xiàng)研究進(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊(cè)[9]，尚不明確是否存在選擇性報(bào)道的風(fēng)險(xiǎn)。第五，SSRI類抗抑郁藥組患者受孕率和胎兒出生率的Meta分析中異質(zhì)性較大，敏感性分析顯示，Cesta CE等[9]的研究對(duì)異質(zhì)性貢獻(xiàn)較大，該研究為多中心、大樣本研究，而其余3項(xiàng)為單中心、小樣本研究；其余異質(zhì)性的主要原因?yàn)槟挲g和病程。第六，納入研究缺乏SSRI類藥物抗抑郁療效及不良反應(yīng)的結(jié)果，只有1項(xiàng)研究報(bào)道了服用氟西汀對(duì)患者心理評(píng)分的影響，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，氟西汀組的狀態(tài)焦慮量表（STAI-S）分值并未顯著降低，提示氟西汀對(duì)患者焦慮狀態(tài)無改善作用[11]，其余3項(xiàng)均未報(bào)道氟西汀對(duì)抑郁、焦慮的有效率。另外，還有1項(xiàng)研究報(bào)道了服用氟西汀患者未見自殺傾向等嚴(yán)重不良反應(yīng)[11]。第七，此次Meta分析納入研究數(shù)量較少，質(zhì)量亦不高，因此本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果需謹(jǐn)慎對(duì)待。

綜上所述，SSRI類抗抑郁藥用于行體外受精聯(lián)合胚胎移植術(shù)的抑郁癥婦女不會(huì)增加流產(chǎn)率，對(duì)受孕率和胎兒出生率亦無顯著影響。但因國內(nèi)外均缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，因此本文所得結(jié)論尚需進(jìn)一步證實(shí)。

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Pregnancy Safety of Selective 5-Serotonin Reuptake Inhibitor for Depression in Women Underwent in vitro Fertilization Combined with Embryo Transfer：A Systematic Evaluation

WANG Xiaoyun，SHI Xiangfen，KANG Jian，SUN Zhiyong（Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450002，China）

OBJECTIVE：To systematically review the pregnancy safety of selective 5-serotonin reuptake inhibitor（SSRI）for depression in women underwent in vitro fertilization（IVF）combined with embryo transfer，and to provide evidence-based refer-ence.METHODS：Retrieved from PubMed，EMBase，Cochrane Library，Medline，CBM，CJFD，VIP and Wanfang database，trials about SSRI（trial group）vs.no medicine or placebo alone（control group）for depression in women underwent IVF combined embryo transfer were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction and quality evaluation.RESULTS：A total of 4 studies were included，involving 2 122 patients.Results of Meta-analysis showed there was no statistical significance in miscarriage rate[RR＝0.90，95%CI（0.61，1.35），P＝0.62]，pregnancy rate[RR＝1.03，95%CI（0.73，1.45），P＝0.87]or live birth rate[RR＝1.03，95%CI（0.65，1.63），P＝0.91]between 2 groups.CONCLUSIONS：For depression in women underwent IVF combined with embryo transfer，SSRI do not increase miscarriage rate，decrease pregnancy rate and live birth rate and have no significant effect on the results of IVF combined with embryo transfer.

Selective 5-serotonin reuptake inhibitor；Depression；In vitro fertilization combined with embryo tranfer；Safety；Meta-analysis

R972.4

A

1001-0408（2017）33-4678-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.33.20

河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)項(xiàng)目（No.201403065）

＊主管藥師，碩士。研究方向：神經(jīng)、精神藥理學(xué)。電話：0371-67966013。E-mail：xiaoyunwang_zzu@hotmail.com

#通信作者：副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)管理。電話：0371-67966013。E-mail：szy1011@hotmail.com

（編輯：申琳琳）

2017-01-13

2017-06-23）