原發性輕鏈型淀粉樣變性治療中出現急性肝衰竭1例報告

徐錫晶， 王 堯， 孫 穎， 溫曉玉， 靳鳳艷， 金清龍

(吉林大學第一醫院 a.肝膽胰內科； b.血液腫瘤科， 長春 130021)

原發性輕鏈型淀粉樣變性治療中出現急性肝衰竭1例報告

徐錫晶a， 王 堯a， 孫 穎a， 溫曉玉a， 靳鳳艷b， 金清龍a

(吉林大學第一醫院 a.肝膽胰內科； b.血液腫瘤科， 長春 130021)

淀粉樣變性； 肝功能衰竭， 急性； 病例報告

淀粉樣變性常可累及腎臟、心臟、皮膚、消化系統和骨髓[1]，分為原發性淀粉樣變性、繼發性淀粉樣變性、透析相關性淀粉樣變性及遺傳性淀粉樣變性。淀粉樣變性的整體發病率低，其中原發性淀粉樣變性發病率約為0.051‰～0.128‰[2]。該病的診斷主要依賴于病理學檢查，早期臨床癥狀隱匿，患者常因多臟器受損后就診，臨床上易誤診、漏診。淀粉樣變性累及肝臟時黃疸發生率較低(<5%)，且多為輕度黃疸，并發重度肝內膽汁淤積臨床少見[3]，現報告1例在淀粉樣變性治療中并發急性肝衰竭的病例。

1 病例資料

患者男性，60歲，因“腹脹、乏力6個月”就診于本院。入院前6個月體檢發現轉氨酶升高，此后間斷口服保肝藥物治療，定期復查肝功能未見明顯改善，且出現腹脹及乏力等癥狀，為進一步明確診治入本院。患者既往無煙酒嗜好，否認肝炎病史，無高血壓、糖尿病、心臟病病史，否認家族性疾病史。首次入院查體：心率64次/min，血壓121/84 mm Hg，皮膚、鞏膜無黃染，胸廓對稱，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，腹部略膨隆，移動性濁音陰性，肝肋下4 cm，質韌，脾肋下未觸及，全腹無壓痛、反跳痛及肌緊張，雙下肢無水腫。輔助檢查：凝血常規:PT 14.8 s，PTA 69%；血常規：Hb 181 g/L；肝功能：AST 140.8 U/L，ALT 84.8 U/L，GGT 307.0 U/L，ALP 751.7 U/L，Alb 25.1 g/L，TBil 38.1 μmol/L，DBil 20.3 μmol/L，總膽汁酸 21.8 μmol/L；腎功能：尿素氮 16.9 mmol/L，肌酐143.2 μmol/L；尿常規：尿蛋白陽性(++)；免疫固定電泳(尿+血清)：Igλ輕鏈陽性，IgG 陽性；血清Free-κ鏈 13.90 mg/L，血清Free-λ鏈 242.00 mg/L；免疫五項：IgG 30.70 g/L，補體C3 1.84 g/L，補體C4 0.07 g/L；腎早期損傷檢查：24 h尿α1微球蛋白 77.00 mg，24 h尿IgG 360.00 mg,24 h尿LAM輕鏈 98.80 mg,24 h尿KAP輕鏈 46.00 mg；甲、乙、丙、戊病原學檢測，血清銅藍蛋白及抗核抗體系列檢查等均為陰性。MRI肝脾平掃：肝大，肝實質內多發異常信號，膽囊底異常信號，考慮泥沙樣結石，腹水，腹腔內脂肪間隙渾濁。骨髓涂片：漿細胞比例增多，原漿+幼漿占18.5%。流式細胞檢測：異常細胞群占有核細胞2.81%，為異常單克隆漿細胞(限制性表達胞漿Lambda)。骨髓活組織檢查：HE及PAS染色顯示骨髓增生活躍(50%)，異型漿細胞灶狀或散在分布(占有核細胞40%)。免疫組化(IHC)：CD38陽性、CD138陽性、Kappa陰性、Lambda陽性、CD56陰性、CD19陰性、CD20部分細胞陽性、CyclinD1陰性、CD117陰性、CD79a陰性。腎穿刺活組織檢查：MASSON染色(圖1a)示：腎小球系膜區及毛細血管壁增寬，可見嗜伊紅均質無結構物質沉積。剛果紅染色(圖1b)示：部分腎小球和小動脈管壁陽性。符合腎淀粉樣變性。綜上，臨床診斷為：原發性輕鏈型淀粉樣變性(累及肝、腎，Mayo分期Ⅱ期)。此后該患者規律于本院血液科行VCD周方案化療[硼替佐米2.5 mg (第1、8、15天皮下注射)+環磷酰胺580 mg(第1、8、15天靜點)+地塞米松20 mg(第1～2、8～9、15～16天靜點)]，并聯合補充Alb、保肝、利尿等對癥治療，復查肝功能較入院時稍改善，腹脹、乏力等癥狀無明顯好轉。1療程化療間歇第21天患者腹脹加重，且出現目黃、尿黃，查體皮膚、鞏膜黃染，腹部高度膨隆，移動性濁音陽性。復查凝血常規:PT 129.7 s，PTA 6%，纖維蛋白原1.93 g/L；肝功能：AST 84.7 U/L，ALT 54.0 U/L，GGT 207.5 U/L，ALP 586.1 U/L，膽堿酯酶2544 U/L，Alb 18.2 g/L，TBil 289.4 μmol/L，DBil 220.7 μmol/L，總膽汁酸 21.3 μmol/L；腎功能：尿素氮 12.9 mmol/L，肌酐179.4 μmol/L；腹部彩超：肝腫大，肝實質彌漫性病變，肝內略強回聲，多發肝囊腫，膽囊腫大，膽泥淤積，脾腫大，腹腔大量積液。立即停止第22天化療藥物，予以保肝、降黃、補充蛋白及血漿、冷沉淀、排放腹水等治療，患者短時間內黃疸進行性加深，出現膽酶分離現象，凝血功能明顯異常，考慮存在急性肝衰竭，加用激素沖擊治療2周，復查凝血常規稍改善，TBil仍持續升高，予以血漿置換(雙重血漿分子吸附系統)治療，肝功能未見明顯改善，后患者出現意識不清，查血氨升高，考慮存在肝性腦病，患者血氧飽和度進行性下降，予以無創呼吸機輔助通氣后血氧仍維持不佳，患者家屬經商議后要求出院，隨訪時患者家屬拒絕接聽電話，遂其預后不詳。

圖1腎活組織檢查結果a:MASSON染色，×400;b:剛果紅染色，×200

2 討論

原發性輕鏈型淀粉樣變性是一種由具有反向β折疊結構的單克隆Ig輕鏈沉積在器官組織內，并造成相應器官組織功能異常的系統性疾病[4]。淀粉樣變性多發生于40歲以上的中老年人，是一類少見的、進行性、預后不良的疾病，中位生存期僅有8.5～14個月，多數患者死于心功能衰竭或腎功能衰竭[5]。淀粉樣變性無特異性臨床表現和體征，癥狀取決于原發疾病和淀粉樣物質沉積的部位、沉積量以及受累的靶器官。文獻[6]報道腎為最常見的受累器官，約占51.0%，以腎病綜合征表現多見，27%原發性淀粉樣變性患者累及肝。大多數肝淀粉樣變性起病隱匿，可見輕微肝區不適或疼痛，但多數患者無臨床癥狀，往往經體檢發現肝功能異常，以不明原因血清ALP升高為主，疾病后期可見肝脾腫大、腹水等表現，但進行性黃疸甚至急性肝衰竭臨床上相對罕見。本病的診斷主要依賴于病理學檢查，淀粉樣變性的蛋白是一種類似淀粉遇碘變藍的特異性蛋白質，主要為多糖蛋白復合物，在光鏡下呈均勻的無定形的嗜伊紅性物質，剛果紅染色于偏振光顯微鏡下觀察可見特異性熒光物質，是診斷淀粉樣變性的金標準[7]。

本例患者為老年男性，起病隱匿，臨床癥狀表現為腹脹及乏力，存在肝、腎功能改變，肝功能異常以ALP升高為主，同時伴蛋白尿及低蛋白血癥，影像學提示肝脾腫大、腹水，血、尿Ig輕鏈升高，骨髓漿細胞增多，腎穿刺病理符合腎淀粉樣變性，同時骨髓穿刺活組織檢查排除多發性骨髓瘤等惡性漿細胞疾病，綜合考慮該患者原發性輕鏈型淀粉樣變性診斷明確。

原發性淀粉樣變性目前尚無特效治療方法，其治療目的是防止淀粉樣物質進一步沉積，促進或加速已沉積的淀粉樣物質吸收。輕鏈型淀粉樣變性的默認治療藥物是硼替佐米，該藥在非移植治療方案中占主導地位，在多項研究中表現出很高的反應率和良好的反應深度。相關研究[8]表明硼替佐米聯合環磷酰胺、地塞米松治療原發性淀粉樣變性患者療效顯著，尤其是初治患者。此外，有研究[9]表明大劑量藥物治療后行自身外周血干細胞移植可改善受累器官的功能。本例患者確診后于本院血液科規律行VCD周方案化療，1療程后患者腹脹加重，且出現黃疸，凝血功能極差，考慮存在急性肝衰竭。患者治療過程中出現病情惡化，考慮主要原因有：(1)原發病疾病進展：有文獻[10]報道，約5%肝淀粉樣變性的患者合并高膽紅素血癥，原因可能是由于淀粉樣物質在肝內沉積干擾了膽汁在微膽管及小膽管中的運輸[11]。也有報道[12]認為小膽管增生、小葉中心膽汁淤積及膽管小栓塞可能會造成淤膽。(2)藥物所致肝損傷：肝臟是藥物代謝的主要場所，惡性血液病患者化療時，除可因化療藥物的直接細胞毒作用和藥物代謝后造成肝細胞超負荷導致肝損傷外，還可因化療后骨髓抑制期發生的各種感染以及隨之應用的抗生素導致肝損傷。文獻[13-14]報道，化療藥物硼替佐米和環磷酰胺有一定的可能造成肝損傷，甚至出現急性肝衰竭。患者因原發病導致肝臟受累，抗藥物打擊能力弱，于化療間歇并發急性肝衰竭，不能除外該因素所致。因患者一般狀態差，存在多臟器損傷，暫無法行肝穿刺活組織檢查明確肝衰竭原因。

肝功能異常通常在淀粉樣變性后期出現，黃疸往往是疾病終末期的表現[15]，而并發肝衰竭則會大大縮短患者的生存期，且治療效果不佳。因此近早發現及治療是延長該類患者生存期的關鍵。而在應用相關化療藥物時，應密切監測肝功能，一旦發現肝功能急驟變化，應及時采取措施。

[1] IKEDA S. Diagnosis and treatment in systemic amyloidosis[J]. Rinsho Byori, 2008, 56(2): 121-129.

[2] COHEN AD, COMENZO RL. Systemic lingt-chain amyloidosis: advances in diagnosis, program,and therapy[J] . Hematology AM Soc Hematol Educ Program, 2010, 2010(6): 287-294．

[3] LIU CJ, CHIEN RN, HUANG SF, et al. Severe intrahepatic cholestasis in an elderly patient with primary amyloidosis and colon adenocarcinoma[J]. Chang Gung Med J, 2004, 27(1): 74-79．

[4] Hematology Oncology Committee of China Anti-Cancer Association, Leukemia & Lymphoma Group Society of Hematology at Chinese Medical Association. The consensus of the diagnosis and treatment of primary light chain amyloidosis in China(2016 version)[J]. Chin J Hematol, 2016, 37(9): 742-746. (in Chinese)

中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會, 中華醫學會血液學分會白血病淋巴瘤學組. 原發性輕鏈型淀粉樣變的診斷和治療中國專家共識(2016年版)[J]. 中華血液學雜志, 2016, 37(9): 742-746.

[5] PARK MA, MUELLER PS, KYLE RA, et al. Primary (AL) hepatic amyloidosis :clinical features and natural history in 98 patients[J]. Medicine (Baltimore), 2003, 82(5): 291-298.

[6] HUANG FX, LUO KQ. A clinical analysis of 39 cases of amyloidosis[J]. Guangdong Med J, 2001, 22(10): 925-926.

黃鋒先, 羅克勤. 淀粉樣變性病39例臨床分析[J]. 廣東醫學, 2001, 22(10): 925-926.

[7] YAN WJ, LUO XY, YANG YS, et al. Clinical analysis of 7 patients with hepatic amyloidosis[J]. Chin J Gastroenterol Hepatoll, 2013, 21(4): 339-341.(in Chinese)

閆文姬, 羅小洋, 楊云生, 等. 7例肝淀粉樣變性的臨床分析[J]. 胃腸病學和肝病學雜志， 2013, 21(4): 339-341.

[8] LU J, WANG H, HUANG XJ. Curative effect observation of patients with primary systemic amyloidosis treated by the combination of bortezomib with dexmethasone and cyclophosphamide[J]. Chin J Hematol, 2013, 34(4): 345-348. (in Chinese)

路瑾， 王輝， 黃曉軍． 硼替佐米聯合地塞米松、環磷酰胺治療原發性系統性淀粉樣變性療效觀察[J]．中華血液學雜志， 2013, 34(4): 345-348.

[9] DISPENZIERI A, KYLE RA, LACY MQ, et al. Superi or survival in primary systemic amyloidosis patients undergoing peripheral blood stem cell transplantation:a case control study[J]. Blood, 2004, 103(10): 3960-3963.

[10] GERTZ MA, KYLE RA. Hepatic amyloidosis: clinical appraisal in 77patients[J]. Hepatology, 1997, 25(1): 118-121．

[11] CULAFIC D, PERISIC M, BORICIC I, et al. Primary amyloidisis presenting with cholestasis and hyperkinetic portal hypertension[J]. J Gastrointestin Liver Dis, 2007, 16(2): 201-204.

[12] FERREIRA S, BALDAIAL C, FATELA N, et al. Severe intrahepatic cholestasis, erythrocytosis and hypoglycemia:Unusual presenting features of systemic AL amyloidosis[J]. Scand J Gastroenterol, 2008, 43(3): 375-379．

[13] PARK WJ, KIM SY, KIM YR, et al. Bortezomib alleviates drug-induced liver injury by regulating CYP2E1 gene transcription[J]. Int J Mol Med, 2016, 37(3): 613-622.

[14] GERMOUSH MO. Diosmin protects against cyclophosphamide-induced liver injury through attenuation of oxidative stress, inflammation and apoptosis[J]. Int J Pharmacol, 2016, 12(6): 644-654.

[15] BAO XL, TIAN Z, CHEN QF, et al. One case of primary hepatic amyloidosis characterized by jaundic[J]. J Clin Hepatol, 2013, 29(12): 943-944. (in Chinese)

鮑旭麗, 田洲, 陳慶峰, 等. 以黃疸為特征的原發性肝淀粉樣變性1例報告[J]. 臨床肝膽病雜志, 2013， 29(12)： 943-944.

Acuteliverfailureduringtherapyforprimarylight-chainamyloidosis:acasereport

XUXijing,WANGYao,SUNYing,etal.

(DepartmentofHepatology,TheFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021,China)

amyloidosis； acute liver failure； case reports

R575.5； R575.3

B

1001-5256(2017)12-2397-03

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.030

2017-05-31；修回日期：2017-06-21。 作者簡介：徐錫晶(1990-)，女，主要從事肝病診治的研究。 通信作者：金清龍，電子信箱：jinql2016@163.com。

引證本文：XU XJ, WANG Y, SUN Y, et al. Acute liver failure during therapy for primary light-chain amyloidosis: a case report[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2397-2399. (in Chinese)

徐錫晶， 王堯， 孫穎， 等. 原發性輕鏈型淀粉樣變性治療中出現急性肝衰竭1例報告[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2397-2399.

(本文編輯：林 姣)