神經元特異烯醇化酶、胃泌素釋放肽前體與小細胞肺癌病情變化的相關性研究

段 樺 ，崔慧娟 ，2?，彭艷梅 ，宋亞中 ，劉戴維 ，劉 凡 ，邱鈺芹 ，李 嬙 ，羅楚凡

（1.北京中醫藥大學中日友好臨床醫學院，北京 100029；2.中日友好醫院 中西醫結合腫瘤內科，北京 100029）

神經元特異烯醇化酶、胃泌素釋放肽前體與小細胞肺癌病情變化的相關性研究

段 樺1，崔慧娟1，2?，彭艷梅1，宋亞中1，劉戴維1，劉 凡1，邱鈺芹1，李 嬙1，羅楚凡1

（1.北京中醫藥大學中日友好臨床醫學院，北京 100029；2.中日友好醫院 中西醫結合腫瘤內科，北京 100029）

目的：觀察小細胞肺癌（SCLC）患者病情變化時（腫瘤治療有效或進展）神經元特異烯醇化酶（NSE）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）的變化情況，研究二者的敏感性和與病情變化的一致性。方法回顧性分析2013年1月～2016年12月在中日友好醫院住院治療的47例SCLC患者病歷，記錄其臨床特征及病情變化前后NSE、ProGRP，進行統計分析。結果確診時不同性別、年齡、吸煙史患者NSE、ProGRP水平無統計學差異（均P＞0.05），廣泛期患者均高于局限期患者（均P＜0.05）；當腫瘤治療有效時，NSE、ProGRP水平均顯著下降（均 P＜0.05）；腫瘤進展時，ProGRP 顯著升高（P＜0.05）；腫瘤治療有效時，NSE、ProGRP 的變化符合率均為 100%，中位下降度分別為70.59%、85.11%；腫瘤進展時，NSE、ProGRP變化符合率均為86%，中位上升率分別為128.57%、86.12%。結論NSE、ProGRP可以作為預測SCLC臨床分期的輔助標志物；NSE、ProGRP均可反映病情變化，但ProGRP比NSE更靈敏；在SCLC的臨床診治中應加強對NSE、ProGRP的檢測。

小細胞肺癌；病情變化；神經元特異烯醇化酶；胃泌素釋放肽前體

全球范圍內的癌癥統計結果[1，2]顯示，肺癌在發達和欠發達國家均已成為男性死亡的首要癌癥，并且在發達國家已超過乳腺癌成為女性死亡的首要癌癥。肺癌按照病理結果可分為小細胞肺癌 （small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌，SCLC約占所有確診肺癌的15%～17%[3]。目前臨床上常用于檢測SCLC的腫瘤標記物為神經元特異烯醇化酶 （neuron specific enolase，NSE）、胃泌素釋放肽前體 （pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）[4]，既往關于二者敏感性、特異性的研究較多，但與病情病化相關的研究較少。本研究通過查閱病歷，旨在評估NSE、ProGRP在SCLC病情變化時的變化情況，并對二者變化幅度進行比較。

表1 確診時血清NSE、ProGRP與性別、年齡、吸煙史、腫瘤分期的關系

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入標準：①有明確病理證實為SCLC；②經過手術和/或放療或化療；③經影像學評價腫瘤治療有效或進展，同時治療前后行血清NSE或Pro-GRP檢測。排除標準：①治療前后NSE和ProGRP始終在正常范圍內；②病程記錄中病情變化與影像學表現不一致。

1.2 研究方法

通過中日友好醫院病案系統查詢2013年1月～2016年12月中西醫結合腫瘤內科和胸外科收治的住院患者。通過閱讀病歷、查對檢驗結果，初步篩選入組病例。再由研究小組對入組患者進行核查，填寫入組觀察表，進行結果統計。

1.3 研究內容

臨床特征：包括性別、年齡、腫瘤分期、吸煙史、病理來源等。實驗室檢查：收集患者病情變化前后NSE或ProGRP結果，多次化療的患者取治療有效或進展后變化幅度最大的一次。若患者具有確診時標志物結果一并記錄。正常值參考范圍：NSE＜16.3ng/mL，ProGRP＜50pg/ml。

所有患者參照NCCN指南行手術、化療或放療，化療不限周期數和方案。

1.4 療效評價

參照RESIST1.1標準，分為完全緩解（complete response，CR）、 部分緩解 （partial response，PR）、疾病穩定 （stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。本研究定義腫瘤治療有效為CR+PR，腫瘤進展為PD。

①NSE、ProGRP變化率定義：變化率=丨治療后-治療前丨/治療前，結果用百分率表示。②符合率定義：當治療有效時標志物水平下降或腫瘤進展時標志物水平上升均視為符合病情變化。符合率=病情符合人數/總人數，結果用百分率表示。

1.5 統計學方法

應用SPSS20.0軟件進行統計學分析。計數資料采用例數和百分比描述，計量資料比較符合正態分布者采用t檢驗，否則采用非參數檢驗。

2 結果

2.1 臨床特征描述

2013年 1月～2016年 12月我院共收治SCLC患者264例，符合本研究納入標準共47例。47例均為化療后出現病情變化。其中男36例（77%），女 11 例（23%）；中位年齡 61 歲（43～81歲）；局限期 12 例（26%），廣泛期 35 例（74%）；吸煙 31例（66%），不吸煙 16例（34%），所有吸煙患者的年支數均＞400；年支數＜600支 20例（43%），≥600支27例 （57%），中位吸煙年支數600支（0～1600 支）；病理來源：支氣管鏡 17 例（36%），EBUS+TBNA 18例 （38%），肺部病灶穿刺5例（11%），遠處淋巴結穿刺 5例（11%），胸水 2例（4%）。

納入47例患者確診時有NSE檢測值24例，有ProGRP檢測值19例。病情變化時有NSE結果共45例，其中治療有效35例，腫瘤進展11例；有ProGRP結果共30例，其中治療有效23例，腫瘤進展7例。當病情變化時同時具備NSE和Pro-GRP結果共28例，其中腫瘤治療有效21例，進展7例。

表2 病情變化時NSE和ProGRP變化情況病情變化

表3 病情變化時NSE、ProGRP的符合率及變化率

2.2 確診時血清NSE、ProGRP與性別、年齡、吸煙史、腫瘤分期的關系

表1示，確診時NSE和ProGRP與年齡、性別和吸煙史均無顯著性相關（均P＞0.05），廣泛期患者均顯著高于局限期（均P＜0.05）。

2.3 病情變化時NSE、Pro-GRP變化情況

表2示，腫瘤治療有效時NSE、ProGRP均顯著下降（均P＜0.01）。腫瘤進展時NSE升高無統計學差異（P＞0.05）；Pro-GRP 顯著升高（P＜0.05）。

2.4 病情變化時NSE、ProGRP的符合率

表3示，21例治療有效患者血清NSE、Pro-GRP均下降，病情符合率100%，7例腫瘤進展患者中均各有1例未見升高，病情符合率85.7%。變化率方面，治療有效時，NSE中位下降率為70.59%，ProGRP中位下降率為85.11%；腫瘤進展時，NSE中位升高率為128.6%，ProGRP中位升高率為86.12%。

3 討論

小細胞肺癌（SCLC）具有惡性程度高、進展快的特點，臨床需要敏感性、特異性均好的腫瘤標志物來進行療效評價，并對腫瘤復發和預后有良好預測作用[6]。NSE是神經元和神經內分泌細胞所特有的一種酸性蛋白酶，是診斷SCLC常用的標記物，有研究[7]認為NSE是診斷SCLC的敏感標志物，并且分期越晚水平越高。有研究[5]表明ProGRP是SCLC中有用的標志物，其診斷性能優于NSE，并與SCLC預后相關。

3.1 NSE、ProGRP作為預測SCLC臨床分期的輔助標志物。

既往多項研究[8～11]表明廣泛期NSE、ProGRP高于局限期。也有研究[12]的結果不完全一致，該研究對84例SCLC患者進行血清學檢測，發現相比局限期而言，ProGRP在廣泛期中顯著增加，但NSE未見顯著升高，二者并不完全一致。本研究入組患者的臨床特征中只有廣泛期與局限期NSE、ProGRP水平存在差異，與既往研究一致，故本研究認為NSE和ProGRP可以預測臨床分期，并需進一步擴大樣本量探討預測分期的臨界值。

3.2 NSE、ProGRP作為反映病情變化的標志物

SCLC對放化療敏感，目前療效評價以影像學為主，但部分患者因經濟原因或擔心放射線影響，不能及時行CT檢查，故通過腫瘤標記物的變化來預測療效具有一定意義。Gong等[11]發現Pro-GRP在取得CR、PR的患者中明顯下降，在SD患者中無明顯變化，在PD患者中明顯提高，說明二者均能準確反映病情變化。但二者的變化并不始終一致，Z.Huang教授[8]對122例SCLC患者進行研究，發現2周期化療后CP、PR、SD組ProGRP和NSE濃度均顯著降低，但PD組患者ProGRP濃度顯著升高，而NSE未見升高。Niho教授[13]對出現明顯的治療前升高、治療后降低，復發時再次升高現象的腫瘤標志物進行統計發現，Pro-GRP百分比為67%，NSE僅為20%，表明Pro-GRP能最準確地反映SCLC患者的疾病過程。Jcik等[14]對64例未接受過治療的SCLC-LD患者進行研究，所有患者均行5周期化療，并在第3、6個月隨訪，結果發現只有ProGRP在治療和隨訪中顯示出逐漸下降的趨勢，NSE在參考范圍上下波動。本研究發現，腫瘤治療有效時NSE、ProGRP下降均有統計學差異。腫瘤進展時，Pro-GRP較前升高，有統計學差異，但NSE未見統計學差異。故認為NSE和ProGRP均可反映病情變化，ProGRP比NSE更敏感。

3.3 病情變化時NSE、ProGRP的符合率、變化率

本研究證明當病情變化 （腫瘤治療有效或進展）時NSE、ProGRP的整體變化（下降或上升）均有意義，但非所有患者血清學變化均與影像學變化一致。Schneider等[15]對34例SCLC的前瞻性研究發現，在19例緩解患者中，有1例NSE未見下降，6例反而出現ProGRP升高，在7例進展患者中，只有6例可見NSE和ProGRP增加，并未給出可能原因分析。本研究中得出類似結果，當治療有效時患者NSE和ProGRP均下降，符合率100%，病情進展時各有1例NSE、ProGRP未見升高，說明NSE和ProGRP與病情不完全符合。

變化率方面，彭彥[10]發現SCLC患者化療2周期后，有效者的NSE中位下降率為34.90%，ProGRP中位下降率為38.33%，均明顯高于療效為穩定或無效的患者，但未對二者下降率進行比較。Ono[16]納入118例接受放療的SCLC患者，放療前所有患者均血清NSE和ProGRP升高，結果顯示ProGRP下降百分比與NSE下降百分比相比，與腫瘤直徑和1年生存率的相關性更好，說明ProGRP變化率大于NSE。前述Jcik[14]的研究發現，在治療結束后6個月內出現進展的患者組，NSE和ProGRP在治療前的升高幅度相似，均為80%左右，但在治療過程中，ProGRP升高百分比顯著高于NSE。本研究發現，治療有效時ProGRP變化率高于NSE，當病情進展時NSE變化率高于ProGRP，與既往研究結果不完全一致，仍需進一步擴大樣本量進行統計。

綜上，NSE和ProGRP在預測腫瘤分期、反映病情變化上均有臨床價值，故應加強對該標志物的重視，尤其是荷瘤時更應該及時檢測兩項指標。

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Clinical study on the relationship between neuron specific enolase，pro-gastrin-releasing peptide and the changes of conditions in small cell lung cancer patients

DUAN Hua，CUI Hui-juan，PENG Yanmei，et al
Journal of China-Japan Friendship Hospital，2017 Oct，31（5）：279-282

Objective：To evaluate the relationship and consistency between the levels of neuron specific enolase （NSE），pro-gastrin releasing peptide （PoGRP）and the changes （remission or progression）of conditions in small cell lung cancer patients by observing the variations of NSE and ProGRP levels.MethodsClinical data including serum NSE and ProGRP levels of forty-seven SCLC patients that were treated in China-Japan Friendship Hospital were analyzed retrospectively.ResultsAt the beginning of diagnosis，serum NSE，ProGRP in patients with extensive diseases were significantly higher than those with limited diseases （P＜0.05）.The levels of NSE and ProGRP were significantly decreased when the disease were undercontrolled（P＜0.05）.The levels of ProGRP were significantly increased when the disease progressed （P＜0.05）.When the disease were undercontrolled，the consistency rates of NSE and ProGRP were both 100%and the median decline rates were 70.59%and 85.11%，respectively.When the disease progressed，the consistency rates of NSE and ProGRP were both 86%and the median rise rates were 128.57%and 86.12%，respectively.ConclusionNSE and ProGRP can be used as the markers to predict the clinical stage；the levels of ProGRP and NSE can be used as condition monitoring indicators and ProGRP maybe superior to NSE.We should strengthen the detection of NSE and Pro-GRP in patients of SCLC during their diagnosis and treatment.

small cell lung cancer；condition changes；neuron specific enolase；pro-gastrin-releasing peptide

Author’saddressChina-Japan Friendship SchoolofClinicalMedicine，Beijing University ofChinese Medicine，Beijing 100029，China

R734.2

A

1001-0025（2017）05-0279-04

10.3969/j.issn.1001-0025.2017.05.004

首都臨床特色應用研究專項（Z151100004015168）1，2* 本文通訊作者。

段 樺（1992-），男，碩士研究生。

2017-05-26

2017-07-07