解密肝癌轉移復發防治新策略― 訪復旦大學附屬中山醫院院長樊嘉教授

□特約記者 趙非一

解密肝癌轉移復發防治新策略― 訪復旦大學附屬中山醫院院長樊嘉教授

□特約記者 趙非一

很多人都知道，腫瘤一旦復發轉移，其兇險程度極大，隨時可能奪人性命。造成腫瘤復發轉移的病理機制異常復雜，目前尚未完全清楚，有細胞本身的原因，也有身體內外環境的影響，而這也是世界醫學界的一大難題。復旦大學附屬中山醫院院長、上海市肝病研究所所長樊嘉教授通過二十余年的積極探索，擴展了肝癌肝移植適應證范圍，還首創肝癌門靜脈多模式綜合治療技術，提出肝癌肝移植術后腫瘤轉移復發的防治新策略，給了更多患者生的希望。

資料顯示，全球每年有超過50萬人罹患肝癌，其中一半以上在中國。近年來，肝癌的治療有了不小的進步，但術后70%的復發率仍然是肝癌外科的發展瓶頸。最近，記者采訪了復旦大學附屬中山醫院院長、上海市肝病研究所所長樊嘉教授，請他就控制肝癌復發轉移，向我們的讀者朋友給出建議。

留心肝炎病毒感染史

目前，我國每年肝癌新發患者超過34.7萬，肝癌發病率在全世界排名第一。那么，肝癌為什么偏愛中國人呢？樊嘉教授解釋說，首先，我國有近1億的乙型肝炎病毒攜帶者，1000萬丙肝患者，這些人都有發生肝硬化甚至肝癌的潛在危險。其次，霉變食物含有黃曲霉素這種致癌化學物質，也被認為是肝癌發病的重大誘因。樊嘉教授提醒，那些原來就患有肝炎的人，千萬不要“瞎節約”。

樊教授指出，早期肝癌一般無明顯癥狀，而當患者出現肝痛、乏力、食欲缺乏、消瘦等特征性臨床癥狀再去就診，大多數已經是中晚期，80%的患者已經失去治療機會。因此，患者一定要留心早期癥狀，最好是定期到醫院進行體檢。“兩對半”檢查中，除了表面抗體陽性是保護性抗體，其他4項指標出現陽性者，都屬于肝炎病毒感染者或者曾經感染者，應該引起高度警惕。

樊嘉 醫學博士、主任醫師、教授、博士生導師，享受國務院特殊津貼專家。現任上海市肝病研究所所長，上海市肝腫瘤臨床醫學中心主任，復旦大學器官移植中心主任，復旦大學附屬中山醫院院長兼肝外科主任。同時兼任中華醫學會腫瘤分會副主任委員、中國抗癌協會肝癌專業委員會副主任委員、中華外科學會肝臟學組委員、上海市抗癌協會副理事長、上海市醫學會腫瘤分會副主任委員等。

根據臨床分期，選擇治療方案

臨床上，通常把肝癌分為早、中、晚及終末期（BCLC分期）。早期肝癌是指1個腫瘤、直徑＜3厘米，或不超過3個腫瘤、最大直徑＜3厘米；中期肝癌是指腫瘤＞3厘米、多個結節；晚期肝癌則是指腫瘤侵犯血管或發生肝外轉移；此外，早、中、晚期肝癌患者的肝功能為Child-Pugh A～B級、PST評分為0～2分。而終末期肝癌是指肝功能Child-Pugh為C級、PST評分為＞2分，肝癌發生轉移。樊嘉教授表示，一旦確診，根據肝癌分期選擇個體化治療方案，是肝癌防控的關鍵所在。

對于直徑5厘米以下、沒有癥狀的肝癌，目前的療效比較好，部分患者甚至可能被治愈。但即使到了中晚期，也不要悲觀失望，應該積極配合醫生，采用綜合治療策略。樊教授介紹說，“目前，治療肝癌的主要方法是手術，包括微創手術和機器人手術，以及射頻消融、介入治療、放療、化療、生物治療和靶向治療等。而具體該選哪種治療方法，要根據檢查結果，由醫生對肝內的病灶性質作出判斷，然后決定。如果在早期，應爭取手術切除。如不適合手術治療，則可以采用介入栓塞放療、放療等。有些腫瘤經非手術治療縮小后，仍可以獲得手術機會。此外，還有部分患者需在術后進行預防性介入放療或生物治療，以減少復發率。”

當前比較熱門的是靶向藥物療法，研究認為該療法可延長部分患者的生命；但對于大多數晚期肝癌患者來說，靶向藥物只適用于在檢測基因分型后的少數患者，如果出現耐藥，仍然需要進行化療。

肝移植有了“上海標準”

相對于上述傳統療法，肝臟移植是近十幾年來發展較快的一項有效療法。樊嘉教授正是這一研究領域的權威，早在1999年，他就以高級訪問學者身份赴美國匹茨堡大學移植中心從事肝移植及肝臟外科的基礎與臨床研究，自此開始對于肝移植的探索。至今，樊教授已成功實施肝臟移植1100余例，其中包括亞洲首例成人肝心聯合移植，上海市首例成人－成人右半肝活體肝移植，上海市第一、二例成人－兒童活體肝移植，國內年齡最小及國際年齡最大受體肝移植，肝腎聯合臟器移植術等，技術難度及療效均達國內領先水平。

大多數人可能并不了解，國際上對于肝癌肝移植其實一直有一個所謂的“米蘭標準”，即單個腫瘤直徑≤5厘米或多發腫瘤數目≤3個且最大直徑≤3厘米，無大血管侵犯，無淋巴結轉移及肝外轉移。但“米蘭標準”過于嚴格，以致很多肝癌患者都失去了接受移植的機會，因此，擴大“米蘭標準”就成為醫學界的共識。

“中國肝癌患者發現時絕大多數的腫瘤已超過5厘米，如果按照這個國際標準，很多患者就失去了肝移植的機會。”正是從患者具體需求的角度出發，樊嘉教授開始對肝癌肝移植進行了系統研究，并通過不斷探索，最終提出適合我國國情的肝癌肝移植適應證——“上海標準”。這一標準為：單發腫瘤直徑≤9厘米或多發腫瘤不超過3個且最大直徑≤5厘米，全部腫瘤直徑總和≤9厘米，無大血管侵犯，無淋巴結轉移及肝外轉移。此后，該標準經多中心驗證，在不明顯降低術后生存率的前提下，確實使得更多肝癌患者從中受益。

尋找免疫用藥量的“黃金比”

肝移植后，肝癌的治療就徹底成功了？顯然不是。樊嘉教授介紹，肝癌肝移植后的免疫抑制狀況其實與腫瘤的復發及長期預后都密切相關，這是因為，免疫抑制劑可降低患者的自身免疫力，從而減少移植后的排異現象，但是，過多的免疫抑制又會增加癌癥復發的風險。因此，如何通過監測患者的免疫功能，為用藥尋找一個最佳平衡點成了肝癌肝移植后的“第二難題”。

針對這一矛盾，樊嘉教授繼續深入研究，最終在國內首次提出肝癌肝移植術后轉移復發的防治新策略。主要包括：以Cylex免疫功能檢測配合免疫抑制藥物濃度監測患者免疫狀態，指導個體化用藥，最大限度降低免疫抑制用量；對超過“米蘭標準”的患者術后早期撤除激素，轉換成雷帕霉素為主的免疫抑制方案以及進行預防性的全身化療；對已復發或轉移患者進行手術切除、微創切除、放療等綜合治療；有條件的患者以雷帕霉素和分子靶向藥物（索拉非尼）聯合應用以防復發等。該方案使患者得到及時、正確、個體化的治療，明顯提高了肝癌肝移植療效。

“其實在我看來，肝移植能否最終成功，不僅考驗的是醫生的技術，更需要醫患之間的信任和密切配合。”樊嘉教授強調，患者在肝移植后必須每隔2～3個月隨訪1次，讓醫生了解其免疫狀況、調整免疫用藥，確保患者的免疫力既不排斥新器官又能抵抗腫瘤復發。此外，移植患者保持良好的心理狀態也很重要，因為心理壓力導致的消極情緒會抑制人體免疫功能，進而影響腫瘤的發生發展。