紅花黃色素注射液治療腦梗死療效及安全性的系統評價

李 勝，鄧巧玲，阮曉嵐，劉小平，黃靜宇，孟詳喻

紅花黃色素注射液治療腦梗死療效及安全性的系統評價

李 勝1,2，鄧巧玲3，阮曉嵐4，劉小平2，黃靜宇2，孟詳喻2

目的系統評價紅花黃色素注射液治療腦梗死的有效性和安全性。方法檢索電子數據庫搜集紅花黃色素治療腦梗死的隨機對照試驗，同時手工檢索納入的參考文獻。經過篩選、提取資料和評估風險偏倚后，采用RevMan5.3軟件對符合納入標準的RCT進行Meta分析。結果共納入38個RCT，3454例患者。Meta分析結果顯示：(1)紅花黃色素+常規治療組總體有效率優于各對照組(單純常規、丹參、血栓通、川穹嗪、銀杏達莫)，且差異具有統計學意義(P<0.05)；(2)紅花黃色素對神經功能缺損評分改善程度優于對照組，差異具有統計學意義[MD=-3.14, 95%CI(-4.04,-2.24),P<0.01]；(3)紅花黃色素組治療后的中醫癥候療效評分平均低于對照組[MD=-3.75, 95%CI(-5.41,-2.09),P<0.01]；(4)在血液流變學、出凝血功能指標、血清炎癥標記物等方面，紅花黃色素治療組的改善效果同樣優于對照組(P<0.05)；(5)藥物不良反應及毒副作用極少，安全性較高。結論紅花黃色素輔助治療腦梗死可以有效地提高常規西藥治療效果，且安全性良好，是目前較佳的治療方案。同時，考慮到納入研究數量及質量的限制，上述結論尚需更多高質量并采用關鍵性終點指標的臨床試驗予以驗證。

紅花黃色素；腦梗死；系統評價；Meta分析

腦梗死(cerebral infarction，CI)是神經內科臨床常見病之一，具有發病率高、致殘率高、病死率高的特點[1]。隨著我國人口老年化，卒中日益成為我國人民健康的重要威脅之一[2]。研究顯示：紅花黃色素(safflower yellow，SY)注射液有擴張血管、調節凝血功能、減少血栓形成等作用，在治療腦梗死等疾病中的作用日益凸顯[3，4]。本研究采用循證醫學的原理和方法，評價SY注射液治療腦梗死的安全性和有效性，為臨床推廣應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究對象 患者年齡>18歲，并經頭顱CT或MRI證實，符合權威和(或)公認的腦梗死診斷標準。排除腦梗塞合并腦出血的患者。

1.1.3 干預措施 試驗組：常規治療+紅花黃色素注射液；對照組：在常規治療基礎上，加入或不加入其他血管活性藥物。

1.1.4 測量指標 (1)總有效率；(2)神經功能缺損評分(NIHSS)；(3)中醫癥候療效評分；(4)血液流變學；(5)出凝血功能指標；(6)血清炎性標記物；(7)不良反應及毒副作用；(8)其他。

1.1.5 排除標準 (1)試驗組混雜或聯合了其他血管活性藥物；(2)只有摘要而缺乏全文且聯系作者未回復者；(3)重要資料報告不全且聯系作者未回復者；(4)同一個機構的2個研究報道了相似的隨訪區間及相同的目標結果時，納入質量更好或信息更全面的報道，并聯系第一作者澄清分歧。

1.2 檢索策略 本系統評價由兩名評價員檢索了中文/英文公開發表的隨機對照試驗(RCT)。計算機檢索PubMed，EMBASE，the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)，中國知網(CNKI)，萬方數字化期刊全文數據庫(WANG FANG)，維普數據庫(VIP)，中國生物醫學文獻數據庫(CBM)。檢索時間均為建庫至2015年12月21日。同時，手工檢索納入文獻的參考文獻。如試驗報告不詳或資料缺乏，通過信件與作者進行聯系獲取，以盡量增加納入文獻資料。

以PubMed為例，英文檢索策略為：

#1 Safflower yellow

#2 Cerebral Infarction OR stroke OR apoplexy

#3 #1 AND #2

以CNKI為例，中文檢索策略為：

#1 紅花黃色素

#2 腦梗死 OR 腦梗塞 OR 腦卒中 OR 中風

#3 #1 AND #2

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩名評價員獨立完成文獻篩選和資料提取，若遇分歧，與第三方討論解決。提取內容主要包括納入研究的基本資料，干預的內容，測量指標，用藥療程，病例流失率和流失的原因，統計學方法以及風險偏倚的各項評估內容等。缺乏的資料試通過電話、傳真或郵件的方式與作者聯系進行補充。在涉及含有多組研究的RCT時，提取與本文相關的試驗組與對照組。

1.4 文獻質量評價 偏倚風險評估由兩名獨立的評價員根據Cochrane Handbook Version 5.1.0版推薦的偏倚風險評估標準[5]評估納入的研究，不一致的地方通過第3位評價員介入并討論達成一致。

1.5 統計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析[6]。首先通過χ2檢驗探討研究間異質性，若P>0.1，I2<50%，說明研究間同質性較好或異質性可接受，直接使用固定效應模型分析；若P≤0.1，I2≥50%，說明研究間異質性較大，則探討異質性來源，進行亞組分析和敏感性分析，選用隨機效應模型。若異質性無法解決或不適于合并，則放棄合并分析改為描述性分析。計數資料使用相對危險度(RR)及對應的95%CI作為分析統計量；計量資料，則使用加權均數差(MD)及對應的95%可信區間(CI)進行分析。同時，如果研究數量達到，則采用漏斗圖判斷發表偏倚[7]。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本情況 按照以上檢索策略初步檢索得到相關文獻489篇。使用文獻管理軟件去除重復文獻247篇，經過閱讀全文，進一步剔除不符合納入標準的文獻，最終納入38篇RCT[8-45]，共3454例受試者。納入研究基本特征(表1)。

注：A常規治療，B紅花黃色素，C曲克蘆丁，D川穹嗪注射液，E血栓通，F丹參，G銀杏達莫，H疏血通；①有效率，②神經功能缺損評分，③中醫癥候療效評分，④血液流變學，⑤出凝血功能指標，⑥血清炎癥標記物，⑦不良反應及毒副作用，⑧其他

2.2 納入研究的偏倚風險評價 根據Cochrane協助網推薦的偏倚風險評估方法，納入的38個研究基線具有可比性，但均有不同水平的偏倚。38個研究[8-45]均提及“隨機”，其中一個描述為計算機隨機[40]，一個描述按就診順序隨機(假隨機)[12]。分配隱藏方面，一個研究提及信封法[30]。所有研究[8-45]均未報道是否評價者盲法。分別有兩個研究在結果數據完整性[16，40]、選擇性報道[37，42]方面存在高風險，其中一個研究[40]還具有低風險的其他偏倚。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 31個研究[8-14, 16-25, 28-31, 34-38, 41-45]均報告了總有效率，納入各研究間存在中度異質性(P=0.001，I2=50%)，用隨機效應模型合并分析。合并結果顯示：試驗組對腦梗死的總體改善率優于對照組[RR=1.22, 95%CI(1.16,1.29),P<0.01]。探討異質性來源可能為對照組所使用的藥物不同所致，故采用不同對照藥物進行亞組分析(圖1)。

圖1 紅花黃色素注射液治療腦梗死兩組總有效率比較的Meta分析

2.3.2 神經功能缺損評分 23個研究[8, 11-12, 14, 16, 18-23, 26-27, 30, 32-34, 37-39, 41, 43-44]報告了治療后神經功能缺損評分的結果，且均描述了兩組治療前NIHSS評分無統計學差異(P<0.05)。納入文獻中各研究間異質性較大(P<0.001，I2=94%)，使用隨機效應模型合并分析。結果顯示：試驗組評分優于對照組[MD=-3.14, 95%CI(-4.04,-2.24),P<0.01](圖2)。敏感性分析發現依次分別剔除各項研究，合并效應量仍都具有統計學意義且森林圖結構均未發生改變。

圖2 紅花黃色素注射液治療腦梗死兩組治療后神經功能缺損評分比較的Meta分析

2.3.3 其他檢測及療效指標 已納入的研究對治療后其他幾項檢查指標水平進行比較，合并后分析結果如表2。合并分析發現治療后血漿ET-1、血清MDA水平顯著升高，血清SOD、ADL評分顯著下降；固定效應模型合并分析同質性較好(P=0.52，I2=0%)的兩個研究，結果SY組中醫癥候療效評分優于對照組[8, 32]；兩個研究合并結果顯示SY組患者治療后的血清IL-1β、TNF-α水平下降比對照組更低[33, 40]；還有研究顯示患者血清IL-6、凝血象相關指標，以及NT-proBNP在治療前后明顯改善[40,43]。11項研究描述治療前兩組血液流變學指標差異無統計學意義(P>0.05)；治療后較治療前兩組均明顯改善，其中干預組優于對照組(P<0.05)[8-10, 12, 22-23, 32, 35, 37, 40, 42]。

表2 紅花黃色素注射液治療腦梗死治療后其他檢測指標比較的Meta分析

注：ET-1, 內皮素；MDA，丙二醛；SOD,血清超氧化物歧化酶；ADL，日常生活活動能力量表

2.3.4 不良反應及毒副作用 25個研究描述了藥物不良反應及毒副作用的情況[8-11, 13-16, 18, 21, 24-26, 28-32, 35-36, 38-40, 42, 44]，其中有18個研究在治療過程中均未發生明顯不良反應[8-10, 13-15, 18, 21, 25-26, 29-32, 35-36, 38, 42]。柳學勇和鄭佳英[11]的研究提及試驗組有2例患者輕度發熱，但未影響研究的進行。耿昌等[16]研究報道治療組有1例患者治療時出現皮疹，退出試驗。金虹艷等[24]研究報道：SY治療組中有1例患者出現了發熱、輕度嗜睡的癥狀，有1例出現了皮膚過敏性丘疹，停藥后恢復；丹參治療組2例出現了發熱的癥狀，3例出現了皮膚過敏性丘疹，1例出現了過敏性休克的癥狀。韓英等[28]的研究指出：治療組3例患者可能因上呼吸道感染而出現治療后白細胞升高。武桂花[39]的研究中，血栓通組1例患者出現輕微皮疹。寧麗潔[44]和Li等[40]兩位研究者都描述：SY組有2例輕微發熱，對癥處理后迅速緩解與對照組相比差異無統計學意義。

2.4 發表偏倚檢測 基于總有效率的漏斗圖顯示，存在發表偏倚的可能，見圖3。

圖3 紅花黃色素注射液治療腦梗死總有效率的漏斗圖

3 討 論

本研究對38個使用SY注射液治療腦梗死的RCT進行了系統評價和Meta分析。經分析，在總有效率、神經功能缺損評分方面，SY輔助治療腦梗死可以更有效地提高常規西藥治療效果，其中僅一篇文獻表述SY優于疏血通但無統計學意義；在中醫癥候療效評分方面SY組治療后療效評分平均低于對照組；多個研究采用不同指標描述了血液流變學指標、凝血功能、以及其他檢測指標在治療后有改善，且SY組改善優于其他各對照組；安全性比較中SY組較好。

本研究的局限性：(1)納入研究的方法學質量偏低，缺乏足夠的信息判斷臨床試驗的合理性，如隨機、分配隱藏、盲法等；(2)部分結局指標納入研究數量有限，未能合并分析。如：凝血功能指標等，只能采取描述性分析；(3)納入研究均未采用終點指標作為觀察對象(如心腦血管事件發生率、死亡率)；(4)雖然采用了廣泛的檢索策略，但諸如會議論文、部分灰色文獻無法獲取，且納入研究信息的限制，該研究只能就相關指標予以合并分析或評價，因而不能排除發表偏倚的可能[46]；(5)本研究檢索雖未限制語種，但經檢索后僅納入1篇英文文獻，可能影響研究結果的外推性。此外，一些研究樣本量的限制以及研究設計的局限，使得對研究結果的可靠性尚需大樣本、高質量的研究予以證實。

綜上所述，當前證據表明，SY輔助常規西藥治療腦梗死安全有效，可明顯改善神經功能缺損、血液流變學和凝血功能指標等，是目前最佳的治療方案之一，推薦臨床醫師合理采用。同時，考慮到納入研究數量及質量的限制，建議今后嚴格按照CONSORT標準[7]設計出高質量、大樣本、多中心的研究并采用關鍵性終點指標，對本研究結果進一步驗證。

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Saffloweryellowforthetreatmentofcerebralinfarction:asystematicreview

LI Sheng1,2, DENG Qiaoling3, RUAN Xiaolan4, LIU Xiaoping2, HUANG Jingyu2, and MENG Xiangyu2.

1.Biological Repositories, 3. Department of Clinical Laboratory, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan 430071, China;2.Center for Evidence-based and Translational Medicine, Wuhan University, Wuhan 430071, China; 4. Department of Hematology, Renmin Hospital, Wuhan University, Wuhan 430060, China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of the safflower yellow injection in the treatment of cerebral infarction.MethodsRelated data published by December 2015 was retrieved from PubMed, EMBASE, the Cochrane Library, VIP, CNKI, CBM and WangFang databases regarding randomized controlled tests (RCTs) about the safflower yellow injection in treating cerebral infarction. At the same time,related literature was retrieved manually. Two reviewers independently selected studies, extracted the data and assessed the risk of bias according to the inclusion and exclusion criteria. Meta-analysis of the included RCTs was performed with software RevMan5.3.ResultsA total of 38 RCTs involving 3454 patients were included. The results of meta analysis showed that(1)in terms of total efficiency, the safflower yellow injection combined with conventional treatment group was better than any other control group, and the difference was statistically significant (P<0.05); (2)the safflower yellow injection could more effectively improve the National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS)than control groups, and the difference was statistically significant [MD=-3.14, 95%CI(-4.04,-2.24),P<0.01]; (3)the average TCM syndrome score of the curative effect in the safflower yellow injection group was lower than in control groups[MD=-3.75,95%CI(-5.41,-2.09),P<0.01];(4)the safflower yellow injection was more effective than control groups in the improvement of blood rheology, blood coagulation indexes and serum inflammatory markers (P<0.05); (5)drug adverse reactions and side effects were few.ConclusionsCurrent evidence shows that the safflower yellow injection can improve the effect of conventional treatment of cerebral infarction，and is safe. Therefore, the safflower yellow injection combined with conventional treatment is a preferred option. Considering the quantity and quality of the included studies, clinical trials of better quality are needed.

safflower yellow; cerebral infarction; systematic review; meta-analysis

R259

武漢大學“351人才計劃”(2016年度)

李 勝，博士，副主任醫師。

430071，武漢大學中南醫院：1.生物樣本庫，3.檢驗科；2.430071，武漢大學循證與轉化醫學中心；4.430060，武漢大學人民醫院血液內科

(2017-07-10收稿 2017-08-10修回)

(責任編輯 武建虎)