急性腦梗死伴高血壓患者血清中B型腦鈉肽、基質(zhì)金屬蛋白酶-2和-9表達

任占軍 蔣麗艷 黃丹華 程春郁 劉 瑩

(齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬三院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 齊齊哈爾 161000)

急性腦梗死伴高血壓患者血清中B型腦鈉肽、基質(zhì)金屬蛋白酶-2和-9表達

任占軍 蔣麗艷 黃丹華 程春郁 劉 瑩

(齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬三院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 齊齊哈爾 161000)

目的觀察急性腦梗死伴高血壓患者血清中B型腦鈉肽(BNP)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和-9的表達，分析其臨床意義。方法共納入94例患者，具有急性腦梗死伴有惡性高血壓病史的患者28例作為A組，具有急性腦梗死伴有常規(guī)高血壓病史的患者47例作為B組，具有急性腦梗死無任何高血壓的患者19例作為C組。檢測血清中BNP、MMP-2和MMP-9的表達。結(jié)果3組血清中BNP、MMP-2和MMP-9的表達差異有統(tǒng)計學(xué)意義。A組和B組血清中BNP、MMP-2和MMP-9的表達與梗死灶的體積密切相關(guān)，A組和B組血清中BNP、MMP-2和MMP-9的表達與患者的預(yù)后相關(guān)。線性相關(guān)分析顯示A、B組血清中MMP-2和MMP-9的表達呈正相關(guān)。結(jié)論急性腦梗死伴高血壓病史患者血清中BNP、MMP-2和MMP-9的表達升高，三者高表達對病變的形成和進展有一定促進作用。病變形成過程中血清中MMP-2和MMP-9的表達具有正向協(xié)同作用。

急性腦梗死；高血壓；B型腦鈉肽(BNP)；基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2；MMP-9

高血壓是腦梗死和其他心血管事件最常見的可調(diào)控危險因素〔1，2〕。動脈粥樣硬化是急性腦梗死的主要病因，而高血壓是動脈粥樣硬化的主要促進因素〔3〕，高血壓是導(dǎo)致腦梗死復(fù)發(fā)的原因之一。高血壓伴發(fā)腦梗死病變進展時血清中B型腦鈉肽(BNP)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和-9表達異常。本文觀察急性腦梗死伴高血壓患者血清中BNP、MMP-2和MMP-9的表達特征，分析其在不同臨床特征中的表達差異及相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 2010年1月至2016年6月齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬三院診斷為急性腦梗死的患者94例中伴有惡性高血壓病史28例為A組，其中男16例，女12例，年齡50～89歲，平均68.3歲；伴有常規(guī)高血壓病史47例為B組，其中男26例，女21例，年齡51～87歲，平均66.5歲；無任何高血壓病史19例為C組，其中男10例，女9例，年齡48～86歲，平均63.4歲。3組一般臨床資料無明顯差異。

1.2診斷標準 高血壓診斷標準參照衛(wèi)生部疾病控制局、中國高血壓聯(lián)盟、國家心血管病中心聯(lián)合制定的《中國高血壓防治指南，2010年修訂版》。惡性高血壓診斷標準：(1)血壓明顯升高，舒張壓≥120 mmHg；(2)Ⅲ或Ⅳ級高血壓眼底(KW分級)，包括視網(wǎng)膜出血、棉絮狀滲出及視乳頭水腫等；(3)其他臟器受損表現(xiàn)；(4)排除腎血管性及內(nèi)分泌因素所致高血壓。

1.3BNP、MMP-2和MMP-9表達的檢測 3組均于確診后抽取空腹靜脈血3 ml，離心后分離血清，置于-20℃冰箱中凍存。樣本均于留取后3個月內(nèi)集中檢測。檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法，做好質(zhì)控工作。

1.4病變程度 依據(jù)梗死灶大小對病變程度進行分級。大梗死：梗死灶最大直徑>4.0 cm；中梗死：最大直徑為1.5～4.0 cm；小梗死：最大直徑<1.5 cm。觀察A、B組1個月內(nèi)死亡例數(shù)。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SAS6.12統(tǒng)計軟件進行t檢驗、方差分析和線性相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.13組血清中BNP、MMP-2和MMP-9表達比較 3組血清中BNP、MMP-2和MMP-9的表達差異顯著(P<0.05)。見表1。

表1 3組血清中BNP、MMP-2和MMP-9表達比較

2.2A、B組不同臨床特征中BNP、MMP-2和MMP-9表達的比較 A、B組中不同梗死灶大小、不同預(yù)后患者血清中BNP、MMP-2和MMP-9表達差異顯著(P<0.05)。見表2，表3。

2.3A、B組BNP、MMP-2和MMP-9表達相關(guān)性 A組中MMP-2和MMP-9的表達呈正相關(guān)(r=0.45，P=0.041 4)，B組中MMP-2和MMP-9的表達呈正相關(guān)(r=0.48，P=0.040 3)。而其他指標間未見明顯相關(guān)性。

表2 A組不同臨床特征中BNP、MMP-2和MMP-9表達的比較

表3 B組不同臨床特征中BNP、MMP-2和MMP-9表達的比較

3 討 論

腦梗死病變進程是一個多因素參與，多種細胞因子變化的過程，其與高血壓的形成密切相關(guān)〔4〕。長期的血壓升高，可導(dǎo)致腦、心、腎等器官的損傷〔5〕。目前普遍認為基礎(chǔ)血壓水平是導(dǎo)致血管性疾病的重要因素〔6〕。高血壓分為緩進型和急進型，其中惡性高血壓則屬于后者〔7〕。惡性高血壓的臨床特征是血壓急劇增高，指在高血壓病程中因血壓急劇、持續(xù)升高導(dǎo)致的急性腦循環(huán)障礙綜合征，但臨床上多見于既往血壓正常而突然發(fā)生高血壓者，好發(fā)于急進型或嚴重緩進型高血壓伴明顯腦動脈硬化的病人。病變形成和進展時血清中可以出現(xiàn)明顯異常的細胞因子。本研究結(jié)果提示BNP、MMP-2和MMP-9高表達是促進急性腦梗死伴高血壓進展的重要因素。腦鈉肽是一類具有利鈉、利尿、擴張血管、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等作用的激素，包括BNP和與之共同分泌的N末端前體(NT-pro)BNP〔8〕。BNP的基因定位于1號染色體短臂的末端，是有32個氨基酸片段，其相連接后并轉(zhuǎn)譯后產(chǎn)生proBNP，此時該肽的26-氨基酸信號肽解離，形成108-氨基酸激素原，繼發(fā)水解成NT-proBNP〔9〕。BNP分布在心臟，其含量與心室舒張壓有關(guān)。也有研究指出，容量負荷可以引起B(yǎng)NP的分泌〔10〕。BNP能夠使神經(jīng)系統(tǒng)興奮、并使垂體加壓素及內(nèi)皮素的釋放受到抑制，抑制心室重構(gòu)的發(fā)生〔11〕。當粥樣硬化斑塊形成后，能誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞產(chǎn)生MMPs，引起血管內(nèi)皮細胞的通透性增高，并通過氧化酶作用使血管中血小板與血管壁的糖蛋白受體結(jié)合，引起內(nèi)皮細胞的活化，產(chǎn)生較多的黏附因子和趨化因子，使單核淋巴細胞遷入動脈內(nèi)膜，形成泡沫細胞〔12，13〕。MMP-2和MMP-9在動脈壁的含量較少，而在粥樣斑塊的形成中，二者的生成明顯增加〔14〕。斑塊結(jié)構(gòu)的完整性至關(guān)重要也與MMP-2和MMP-9的含量相關(guān)。MMP-2和MMP-9是細胞外基質(zhì)的溶解酶，其表達持續(xù)升高時可以引起粥樣斑塊纖維帽的破壞和周圍基質(zhì)的降解，使斑塊處于不穩(wěn)定狀態(tài)和病變的活動期〔15〕；這均是高血壓血管性病變引發(fā)腦梗死形成的重要因素。本研究結(jié)果提示BNP、MMP-2和MMP-9三者高表達可能在一定程度上反映腦梗死病變的嚴重性，三者高表達提示預(yù)后不良。MMP-2和MMP-9之間具有協(xié)同正向作用，可能與病變穩(wěn)定性有關(guān)〔16，17〕。

1Juvela S，Siironen J，Kuhmonen J.Hyperglycemia，excess weight，and history of hypertension as risk factors for poor outcome and cerebral infarction after aneurysmal subarachnoid hemorrhage〔J〕.J Neurosurg，2005；102(6)：998-1003.

2Li W, Jin C, Vaidya A,etal. Blood pressure Trajectories and the risk of intracerebral hemorrhage and cerebral infarction: a prospective study〔J〕. Hypertension, 2017; 70(3): 508-14.

3Kenning TJ，Gooch MR，Gandhi RH，etal.Cranial decompression for the treatment of malignant intracranial hypertension after ischemic cerebral infarction：decompressive craniectomy and hinge craniotomy〔J〕.J Neurosurg，2012；116(6)：1289-98.

4Liu D.Serum levels of MMP-2 and the number of leukocytes in peripheral blood of the acute cerebral infarction patients〔J〕.Cerebrovasc Dis，2009；28(3)：216-8.

5Yuan M，Zhan Q，Duan X，etal.A functional polymorphism at miR-491-5p binding site in the 3′-UTR of MMP-9 gene confers increased risk for atherosclerotic cerebral infarction in a Chinese population〔J〕.Atherosclerosis，2013；226(2)：447-52.

6Tai SH，Chen HE，Chen TY，etal.Melatonin inhibits postischemic matrix metalloproteinase-9(MMP-9) activation via dual modulation of plasminogen/plasmin system and endogenous MMP inhibitor in mice subjected to transient focal cerebral ischemia〔J〕.J Pineal Res，2010；49(4)：332-41.

7Li DD，Song JN，Huang H，etal.The roles of MMP-9/TIMP-1 in cerebral edema following experimental acute cerebral infarction in rats〔J〕.Neurosci Lett，2013；550(5)：168-72.

8黃 璟，陸東風(fēng)，熊龍根.高血壓病血漿BNP濃度與血壓及左室肥厚的關(guān)系〔J〕.實用醫(yī)學(xué)雜志，2008；24(12)：2068-9.

9Lucarelli RT，Khera A，Peshock RM，etal.Abstract 171：CRP，IL-18，and BNP are associated with regional brain atrophy：results from the dallas heart study〔J〕.Stroke，2013；44(2)：A171-3.

10Emdin M，Passino C，Prontera C，etal.Comparison of brain natriuretic peptide(BNP) and amino-terminal ProBNP for early diagnosis of heart failure〔J〕.Clin Chem，2007；53(7)：1289-97.

11Liang F，Webb P，Marimuthu A，etal.Triiodothyronine increases brain natriuretic peptide(BNP) gene transcription and amplifies endothelin-dependent BNP gene transcription and hypertrophy in neonatal rat ventricular myocytes〔J〕.J Biol Chem，2003；278(17)：15073-83.

12閆海清，岳學(xué)靜，李晶，等.急性腦梗死患者血清MMP-2的動態(tài)變化及其臨床意義〔J〕.江蘇醫(yī)藥，2014；40(12)：1395-7.

13蔡志友，晏 勇，王鳳英，等.急性腦梗死患者血清MMP-2 、MMP-9與血糖、胰島素及IGF-1相關(guān)性研究〔J〕.重慶醫(yī)學(xué)，2008；37(3)：284-7.

14王清峰.急性腦梗死患者血清MMP-2、MMP-9和hs-CRP檢測的臨床意義〔J〕.山東醫(yī)藥，2010；50(9)：41-2.

15Lu A，Suofu Y，Guan F，etal.Matrix metalloproteinase-2 deletions protect against hemorrhagic transformation after 1 h of cerebral ischemia and 23 h of reperfusion〔J〕.Neuroscience，2013；253(17)：361-7.

16Tai SH，Chen HE，Chen TY，etal.Melatonin inhibits postischemic matrix metalloproteinase-9(MMP-9) activation via dual modulation of plasminogen/plasmin system and endogenous MMP inhibitor in mice subjected to transient focal cerebral ischemia〔J〕.J Pineal Res，2010；49(4)：332-41.

17Tsubokawa T，Solaroglu I，Yatsushige H，etal.Cathepsin and calpain inhibitor E64d attenuates matrix metalloproteinase-9 activity after focal cerebral ischemia in rats〔J〕.Stroke，2006；37(7)：1888-94.

R54

A

1005-9202(2017)23-5821-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.23.032

齊齊哈爾市科學(xué)技術(shù)計劃項目(No.SFGG-201207)

任占軍(1981-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事神經(jīng)病學(xué)研究。

〔2016-09-15修回〕

(編輯 苑云杰)