抗NMDA受體腦炎7例臨床分析

曹黎明 吉曉天 王 瑩

1)深圳市羅湖區人民醫院神經內科，廣東 深圳 518000 2)三亞市人民醫院神經內科，海南 三亞 572000 3)中山大學附屬第一醫院神經內科，廣東 廣州 510000

·論著臨床診治·

抗NMDA受體腦炎7例臨床分析

曹黎明1)吉曉天2)王 瑩3)

1)深圳市羅湖區人民醫院神經內科，廣東 深圳 518000 2)三亞市人民醫院神經內科，海南 三亞 572000 3)中山大學附屬第一醫院神經內科，廣東 廣州 510000

目的總結間接免疫熒光法檢測抗NMDA受體IgG陽性腦炎患者的臨床表現、診治和預后特點，以提高該型腦炎的診治水平。方法回顧性分析2015- 06-2016- 08在中山大學附屬第一醫院神經內科住院檢測抗NMDA受體IgG陽性的7例腦炎患者的臨床表現、輔查、診治及轉歸情況。結果患者以年輕女性發病多見，臨床表現精神行為異常5例，癲癇6例，意識障礙4例，認知功能下降3例；腦脊液常規、生化結果異常4例，多數是WBC稍高一點，多以單核細胞為主，腦脊液蛋白升高2例，值均不太高。頭顱MRI病灶：4例在邊緣葉，1例在腦膜，2例無病灶，具有“影像輕”、臨床“病情重”的特點；腦電圖：4例患者腦電圖異常。同時查血清和腦脊液抗NMDA受體IgG的5例患者結果均陽性，且血清中抗NMDA受體的抗體滴度均高于腦脊液?？筃MDA受體腦炎合并肺癌并肺門、縱隔轉移1例(14.3%)，合并雙卵巢多囊樣改變1例。多數患者給予激素和(或)丙球治療，個別給予血漿置換治療，其中1例給予一線各種治療效果不好后使用二線治療(環磷酰胺和妥昔單抗)。所有患者經上述治療后好轉，但遺留癥狀也常見，其中遺留認知下降3例，不自主運動2例。住院時間(48.29±46.48)d。結論抗NMDA受體腦炎患者臨床表現以精神行為異常、癲癇、肌張力障礙、意識障礙及認知功能下降為特點，MR可見邊緣葉病灶，腦電圖多有異常，腦脊液類似病毒腦炎改變，采用抗NMDA抗體IgG檢測對診斷十分重要，診斷后應立即使用足量、足療程的免疫球蛋白和(或)激素治療和(或)血漿置換治療，療效不滿意時可重復使用，甚至加用硫唑嘌呤等免疫抑制劑治療，經上述治療后一般有好轉，但遺留癥狀也常見，住院治療時間較長。

抗NMDA受體腦炎；間接免疫熒光法；癲癇；精神異常；認知下降；意識障礙

抗NMDA受體腦炎是一種急性或亞急性起病，與NMDA受體抗體相關的一類中樞神經系統自身免疫性腦炎，可累及海馬、杏仁核及島葉等邊緣結構，臨床表現為記憶力下降、精神癥狀、意識障礙及運動障礙等[1]。該病常合并腫瘤，多數為畸胎瘤[2]，少數合并小細胞肺癌、前列腺癌、顱內腫瘤等。腦脊液及血清抗NMDA受體檢測對抗NMDA受體腦炎診斷有重要意義。在自免腦炎抗體檢測開展之前，易將抗NMDA受體腦炎誤診為病毒性腦炎，但前者還是有顯著的臨床特點，治療方法也與后者有顯著不同。本研究分析總結我院神經內科一些抗NMDA腦炎患者臨床診治情況并加以總結，以提高對抗NMDA受體陽性腦炎的診治能力。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2015- 06—2016- 08在中山醫科大學附屬第一醫院神經科住院的抗NMDA受體腦炎患者7例，女5例，男2例；年齡11～69(28±21.3)歲。所有患者既往身體健康，圍生史、發育史無異常。排除單純皰疹腦炎、吉蘭- 巴雷綜合征、急性播散性腦脊髓炎、多發性硬化等器質性疾病。

1．2方法對患者的一般資料、臨床表現、輔助檢查結果、診治和療效等情況進行回顧性分析?；颊呷朐汉笮腥朐撼Ｒ幧瘷z查、頭MR、腰椎穿刺、腦電圖等檢查，住院過程中抽取血清、腦脊液送廣東金域檢驗公司查自身免疫性腦炎(以下簡稱自免腦炎)抗體檢測，該檢查采用間接免疫熒光法(indirect immunofluorescence testing，IIFT)，該法作為自身抗體檢測中最為經典的方法，被廣泛認可。

2 結果

7例抗NMDA受體腦炎的臨床診治情況。見表1。

表1 7例抗NMDA受體腦炎的臨床診治情況

3 討論

2007年，Dalmau等[3]報道了此類患者，并發現表達在海馬和前額葉神經細胞的抗體為抗NMDA受體抗體，首次命名了抗NMDA受體腦炎。現將NMDA受體腦炎臨床表現、診斷、治療和轉歸情況分述如下。

3．1臨床表現患者以年輕女性發病多見，類似于Titulaer等[4]研究發現抗NMDA受體腦炎以12～45歲的女性為主，可占60%[8]。這可能與年輕女性免疫較活躍有關，一般老年人發病少見。所有患者均急性起病。典型的抗NMDA受體腦炎臨床表現分5期，前驅期：類似流感樣癥狀。精神病期：包括行為和性格改變、偏執、幻覺、煩躁、攻擊傾向及自傷行為，此期可出現癲癇發作。無反應期：反應減弱或反常、意識障礙、睡眠障礙等癥狀，可出現中樞性肺通氣不足，一些病人經常保持緘默且蠟狀僵直，或者不能活動。不隨意運動期：最常見為口、面舌不自主運動。逐漸恢復期：大多數患者逐漸康復，少數遺留嚴重殘疾或死亡。

本研究病例中未見前驅期，精神病期、無反應期和不隨意期可同時或交替出現。發病中精神行為異常5例(71.4%)，癲癇發作6例(86.7%)，意識障礙4例(57.1%)，部分患者起病初期只是精神稍差，隨著病情進展發展到昏迷。認知下降3例(42.6%)，認知下降是本研究發現抗NMDA受體腦炎臨床特點，之前未引起大多數專家學者注意。本研究所有患者均無發熱或感染前驅病史，這也與之前報道明顯不同，臨床許多病例是無發熱前驅癥狀的[10]?？赡苓@與抗NMDA腦炎發病機制不同有關(側重與自身免疫功能障礙)，這是與病毒腦炎的顯著區別。有資料顯示成年男性患者多以癲癇發作起病，本組2例男患者均癲癇發作，出現精神或認知方面的癥狀較女性晚?？筃MDA受體陽性腦炎造成認知功能下降，可能與自免腦病灶多損害邊緣葉，易引起海馬和顳葉受損，導致認知功能下降有關，易發生癲癇也與邊緣葉受損有關。

3．2檢查(1)腦脊液的常規、生化結果異常4例(57.1%)，多數是WBC稍高一點，分別是：77、210、26、160×106個/L，多數以單核細胞為主(40%～93%)，腦脊液蛋白升高2例(28.6%)，但均不太高。腦脊液的細胞學表現類似病毒腦炎改變，故臨床診斷中易把自免腦炎診斷成病毒腦炎，尤其是未查自身免疫性腦炎抗體的醫院，但腦脊液的改變程度往往較病毒腦炎輕，或干脆是腦脊液常規和生化完全正常。在無自免腦抗體檢測的條件下是很難從腦脊液常規和生化的角度把兩種腦炎完全區別開來。腦脊液的細菌、結核和隱球菌圖片及培養檢查均未見異常。(2)頭顱MRI：病灶分布看來，4例(57.1%)在邊緣葉(主要是海馬、內側顳葉等)，1例(14.3%)在腦膜，2例(28.6%)未發現病灶，往往具有“影像輕”、臨床“病情重”的特點，病程久時易造成病灶處局部萎縮。自免腦的病灶分布也往往不同于化膿性腦炎(播散性)、結核性腦炎和隱球菌腦炎。(3)腦電圖：本文中自免腦炎4例患者有腦電圖異常，另外2例是診斷癲癇明確，故入院后未再查腦電圖，1例無明顯癲癇表現，當時未查腦電圖。本文中癲癇發作6例(86.7%)，比率較高，部分患者起病初期無癲癇發作，隨著病情進展，發生癲癇的概率明顯增大，腦電圖建議作為一個抗NMDA受體腦炎的常規檢查。(4)抗NMDA受體檢測結果：腦脊液和血清抗NMDA受體陽性一致性非常高，凡同時檢查血清和腦脊液抗NMDA 受體IgG的5例患者結果均陽性，另2例因經濟原因未查血清抗NMDA受體IgG。結果顯示，5例血清中抗NMDA受體的抗體滴度均高于腦脊液。是否與抗體首先產生于血液，通過血腦屏障進入腦脊液時部分受阻，導致腦脊液中的抗體滴度下降，這種推測需進一步證實?？筃MDA受體腦炎患者腦脊液敏感性較血清高[5]，當IFA僅血清抗體陽性時，應綜合分析，防止誤診。

3．3抗NMDA腦炎與腫瘤本文中發現1例(14.3%)自免腦炎合并肺癌并肺門、縱隔轉移，還發現1例合并雙卵巢多囊樣改變。抗NMDA受體腦炎患者可見卵巢囊腫[6]和卵巢畸胎瘤[9]。有資料顯示男性患者很少與腫瘤相關，多為會陰部神經鞘瘤，而女性患者較男性更多與腫瘤相關，多為卵巢畸胎瘤。考慮自免腦發病可能與腫瘤或副腫瘤引起的自身免疫障礙有關，故所有診斷抗NMDA受體腦炎的患者均應行相關的腫瘤篩查。

3．4治療在自免腦炎的免疫治療中，目前一線治療包括：丙種球蛋白沖擊治療、糖皮質激素治療和血漿置換療法。二線治療包括：免疫抑制劑環磷酰胺和(或)妥昔單抗。當一線免疫治療10 d后未見癥狀改善可用二線免疫治療[10]，可能有效，本文中部分患者均給予激素和(或)丙球治療，個別給予血漿置換治療，有1例患者用一線各種治療效果不好后使用二線治療(環磷酰胺和妥昔單抗)，出現低通氣，入住ICU給予氣管插管呼吸機輔助呼吸，后成功脫機，共住院4個月余，但患者出院時仍淺昏迷伴口角輕度不自主運動?？梢娪行┲匕Y的抗NMDA腦炎患者治療十分棘手。目前抗NMDA受體腦炎的治療還包括聯合腫瘤(如卵巢畸胎瘤)切除治療。伴腫瘤的患者，臨床實踐研究表明免疫抑制治療和腫瘤切除確切有效[1]。

3．5轉歸Armangue等[8]隨訪17.5個月，85%患者有顯著恢復，10%患者有中到重度殘留癥狀，1例死亡。經過激素、丙球和血漿置換治療，3/4患者能完全恢復，1/4患者有殘留癥狀[11]。本文中除合并肺癌1例外，余6例經積極治療癥狀均有好轉，主要治療是激素和丙球免疫治療，對于2例嚴重患者給予激素沖擊、丙球沖擊效果不佳，加用血漿置換，其中1例甚至加用利妥昔單抗和硫唑嘌呤治療，最終患者好轉，但遺留癥狀也常見。其中1例病情重，昏迷、呼吸困難，使用呼吸機輔助呼吸后才逐漸好轉。一般患者預后往往無病毒腦炎好，出院時后遺癥狀較多，這也是與病毒腦炎的區別，其中遺留3例(42.6%)認知下降，不主運自動2例(28.6%)。抗NMDA受體腦炎住院時間11～128(48.29±46.48)d，遠較一般病毒腦炎時間長?；颊呋謴推谠?～3個月后，有的需要1 a甚至更長時間，但不一定能完全恢復。有研究通過多因素分析顯示[7]，低年齡、早期治療、不需重癥監護治療及更長的隨訪期與更好的臨床預后相關。

總之，對于臨床上突然出現的精神行為異常、癲癇、肌張力障礙、意識障礙及認知功能下降等特點的患者，應高度警惕抗NMDA受體腦炎的可能，并盡快行血清和(或)腦脊液抗NMDA 受體IgG的檢測，一旦確診，立即使用足量、足療程的免疫球蛋白和(或)激素治療和(或)血漿置換治療，療效不滿意時可重復使用，甚至加用硫唑嘌呤等免疫抑制劑治療?；颊邞Ｒ庍M行畸胎瘤等腫瘤篩查。抗NMDA受體IgG在抗NMDA受體腦炎診斷中十分重要，其治療需要不同專業的臨床醫生包括精神病學、神經病學、腫瘤學、免疫學、康復醫學及重癥醫學等多學科密切合作，從而使患者得到最佳治療。

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Clincialanalysisof7casesofAnti-NMDAreceptorencephalitispatients

CAOLiming*，JIXiaotian，WANGYing

*DepartmentofNeurology，LuohuPeople’sHospitalofShenzhen，Shenzhen518000，China

ObjectiveThe clinical manifestation，diagnosis and treatment，and prognosis of characteristics of IgG Antibody Positive of NMDA- receptor encephalitis patients determined by Indirect Immune Fluorescence Method were summarized here，aiming to improve the diagnosis and treatment level of the encephalitis．MethodsA retrospective analysis of the clinical manifestation，auxiliary check，diagnosis and treatment，and outcome for 7 encephalitis patients of NMDA receptor IgG positive resistance from Neurology hospital of the first affiliated hospital of Sun Yat- sen University between Jun 2015 and Aug 2016 was carried out．ResultsThe encephalitis was more often appeared in young females．There were 5 cases in clinical manifestations of mental behavior，6 cases of epilepsy，4 cases in disturbance of consciousness，3 cases in cognitive decline；Cerebrospinal fluid routine and biochemical results were abnormal in 4 cases，while most of them had more WBC in which monocytes accounted for the major proportion and cerebrospinal fluid protein increased in 2 cases with not- too- high values；Head MRI lesions：there were 4 cases in the limbic lobe，1 case in the meninge，and 2 cases with no lesions，while characteristics of mild image and serious clinical manifestation were present；Electroencephalogram (EEG) ：4 patients had abnormal EEG．The results of five patients whose NMDA receptor IgG resistance in the serum and cerebrospinal fluid were both checked showed positive，and the antibody titers of IgG in the serum were higher than those in the cerebrospinal fluid．Two special cases were found in this study：one was an encephalitis patient of NMDA receptor IgG positive resistance and lung cancer with hilus pulmonis and mediastinum metastases，the other one complicated with polycystic ovary syndrome．The majority of the patients were given hormone and (or) gamma globulin，and individual plasma exchange treatment．A patient was

second- line therapy (cyclophosphamide and rituximab) when all kinds of first- line therapy were useless．All the patients were better after the treatments，but remained symptoms were common in which 3 cases were cognitive decline and 2 cases were of no- automatic transport．The duration of hospital stays of these patients was (48.29±46.48) days．ConclusionClinical manifestations’ features for anti- NMDA encephalitis patients were mental behavior disorders，epilepsy，dystonia，disturbance of consciousness and the decline in cognitive function．Limbic lobe lesions were often present in MR and Electroencephalogram can be seen abnormal．Virus encephaliti change occurred in CSF．Detection of IgG was very important for the diagnosis．After the diagnosing，enough immunoglobulin therapy hormonal therapy and (or) plasma exchange therapy should be used immediately．If the effect was not satisfactory，the therapy could be reused，and even the immunosuppressive agents such as azathioprine could be used．Patients were better after the above treatments，but remained symptoms were also common and the duration of hospital stays was long．

Anti- NMDA encephalitis；Indirect Immune Fluorescence Method；Epilepsy or seizures；Mental abnormality；Cognitive decline；Consciousness disturbance

10.3969/j.issn.1673- 5110.2017.20.010

深圳市衛生計生系統科研項目(20001507082)

曹黎明，在讀博士，主治醫師。研究方向：腦血管病。Email：296124713@qq.com

R512.3

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1673- 5110(2017)20- 0042- 04

(收稿2017- 06- 20)

關慧