雙聯與單用抗血小板在缺血性腦卒中急性期應用的對照研究

袁定新 鄧燕華 駱曉敏 李 泉 馮瑞興 佟鐵鋼 陳小華

佛山市順德區北滘醫院內四科，廣東 佛山 528311

·論著臨床診治·

雙聯與單用抗血小板在缺血性腦卒中急性期應用的對照研究

袁定新 鄧燕華 駱曉敏 李 泉 馮瑞興 佟鐵鋼 陳小華

佛山市順德區北滘醫院內四科，廣東 佛山 528311

目的探討缺血性腦卒中急性期雙聯抗血小板藥物治療與單用抗血小板藥物治療的出血風險，評估其對腦卒中二級預防的有效性和安全性，指導制定二級預防方案。方法選擇2015- 01- 01—2016- 10- 31治療的缺血性腦卒中患者98例，采用隨機數字表和隨機數余數分組法分為試驗組(50例)和對照組(48例)，試驗組給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療，對照組使用阿司匹林治療。于治療前和治療后90 d測定2組凝血功能(活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間、血纖維蛋白原)、椎動脈血流速度，評價2組治療效果，觀察有無癥狀性顱內出血、非顱內出血(血尿、便血或黑便、皮膚黏膜出血等)。結果2組治療前APTT以及FIB比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后2組上述指標均較治療前有所升高，且觀察組明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。2組左、右椎動脈血流均較治療前明顯改善，且試驗組提高更明顯，2組比較差異有統計學意義(P<0.05))。試驗組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。2組均未發生癥狀性顱內出血，試驗組于21 d時發生1例皮膚黏膜出血，對照組未發生活動性顱外出血及明顯出血傾向，差異無統計學意義(P>0.05)。結論對缺血性腦卒中急性期患者實施氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯治療效果明顯優于單純使用阿司匹林患者，同時并不會增加出血風險，在經濟條件允許的情況下可作為首選治療方案。

缺血性腦卒中；急性期；阿司匹林；氯吡格雷；出血風險

腦卒中是臨床常見病和多發病，病因主要是腦局部血液循環障礙，患者起病急驟，表現為一種神經功能缺損綜合征[1- 2]。研究表明[3]，全球每年發生腦卒中者約1 500萬，其中約85%為缺血性卒中。腦卒中發生后應盡早開始治療，其中給予抗血小板藥物治療是早期進行二級預防的重要手段，阿司匹林是目前國內首選藥物，雖療效得到肯定，但由于胃腸反應較重，且部分患者存在阿司匹林過敏或抵抗，限制了其臨床應用[4]。近年來氯吡格雷的抗血小板作用同樣被廣泛認可，但兩種藥物聯合應用的效果和安全性雖也有很多研究，但結果卻相差甚遠[5]。本文對98例患者分別采取兩種藥物雙聯和單用阿司匹林治療，并對其治療前后出血傾向、椎動脈血流速度進行測定，評價治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1．1一般資料選擇2015- 01—2016- 10佛山市順德區北滘醫院住院患者98例，采用隨機數字表及隨機數余數分組法分為2組。試驗組50例，男27例，女23例，年齡48～72(61.22±4.31)歲；發病到入院時間(12.42±7.08)h，入院美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分(3.49±2.11)分。對照組48例，男25例，女23例，年齡48～73(60.14±5.60)歲；發病到入院時間(11.73±6.89)h，入院NIHSS評分(3.14±2.28)分。2組性別、年齡、入院時間、入院NIHSS評分等無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

1．2納入、排除標準[6- 7]納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)符合《2005年中國腦血管病防治指南》中對腦梗死的診斷標準，均經頭顱計算機斷層掃描或磁共振證實有腦梗死的影像學表現；(3)按照NEW- TOAST分型，排除心源性腦梗死；(4)發病時間<7 d；(5)NIHSS評分≤7分；(6)發病后尚未進行溶栓及其他血管再通治療。排除標準：(1)昏迷或生命體征不穩定者；(2)嚴重心、肝、腎、血液功能障礙者；(3)既往出血性卒中史；(4)近期活動性顱外出血史；(5)不穩定心絞痛、非Q波型心肌梗死和近期支架患者。

1．3方法2組患者確診入組后，仔細詢問高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙飲酒史、既往腦梗死或TIA病史等危險因素[8]，入院后完善血常規、尿常規、糞便常規、肝功、腎功、電解質、血糖、凝血功能、血脂等檢查，并對所有患者進行心電圖、胸片、TCD、雙側頸動脈超聲檢查。針對糖尿病、高血壓、脂代謝紊亂等危險因素進行相應治療。

1．3．1 試驗組：入院當天給予100 mg/d阿司匹林聯合氯吡格雷300 mg口服；第2天起維持阿司匹林劑量，氯吡格雷改為75 mg/d。第21天起僅使用阿司匹林治療。

1．3．2 對照組：給予阿司匹林100 mg/d口服。

1．4觀察指標患者入組當天、21 d、90 d時隨訪，測定2組凝血功能(活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間、血纖維蛋白原)、椎動脈血流速度，評價2組治療效果，觀察終點事件發生情況。

1．4．1 凝血功能：測定2組凝血功能，包括活化部分凝血活酶時間(APIT)、凝血酶原時間(PT)、血纖維蛋白原(FIB)。

1．4．2 椎動脈血流：運用TCD檢測人體雙側椎動脈(VA)血流速度。

1．4．3 療效評價[9- 10]：采用NIHSS進行評分，以NIHSS降低≥90%、降低46%～89%、降低18%～45%、降低<18%和增加≥18%為基本治愈、顯著進步、進步、無變化和惡化，以基本治愈、顯著進步和進步為總有效。

1．4．4 終點事件：再發非致命性腦卒中事件(包含腦梗死、腦出血或不明原因卒中)；主要血管事件：因心絞痛、急性心肌梗死、周圍血管事件住院；包含致命性卒中在內的血管性死亡為主要終點事件。以活動性顱外出血事件(包括消化道出血、泌尿系出血、皮膚黏膜出血等)以及明顯出血傾向(血小板或凝血功能異常)為次要終點事件。統計2組終點事件發生率。

2 結果

2．1 2組治療前后凝血功能比較2組治療前APIT、PT以及FIB比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后2組上述指標均較治療前有所升高，且觀察組明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2．2 2組治療前后椎動脈血流比較2組治療前左、右椎動脈血流速度比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后2組左、右椎動脈血流均較治療前明顯改善，且試驗組提高更明顯，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組治療前后凝血功能比較

表2 2組治療前后椎動脈血流比較

2．3 2組療效比較試驗組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組療效比較 [n(%)]

2．4終點事件發生率2組均未發生癥狀性顱內出血，試驗組于21 d時點發生1例皮膚黏膜出血，對照組未發生活動性顱外出血時間以及明顯出血傾向，2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

腦卒中是一組由多種病因、危險因素以及病理改變共同影響所導致的腦血管突發事件，分為出血性和缺血性兩種，其中以缺血性常見[11- 12]，占85%。目前我國腦血管病患者約有700余萬人，據人口總死亡原因的第2位。存活的患者中>70%者勞動力喪失，給家庭和社會帶來較大的負擔。因此，面對腦卒中患者，盡早給予二級預防，有著重要的臨床意義[13- 14]。

在對缺血性腦卒中進行二級預防時，抗血小板藥物占有重要地位[15]。阿司匹林作為經典的抗血小板藥物，其可以有效抑制血小板環氧化酶，減少合成血栓烷，是預防腦血管事件的藥物中目前循證醫學證據最為充分的藥物[16- 17]。但在應用中卻發現，阿司匹林長期使用有可能出現藥物抵抗，很多患者還會出現胃腸道反應，臨床應用受到限制。2014年我國缺血性腦卒中二級預防指南正式出臺，在指南中氯吡格雷作為非心源性缺血性腦卒中抗血小板治療被予以最高級別的推薦[18]。氯吡格雷為血小板聚集抑制劑[19- 20]，對于二磷酸腺苷與血小板的受體的結合及ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物的活化具有選擇性抑制作用，降低纖維蛋白原的結合能力。

凝血功能是缺血性腦卒中發作的獨立危險因素[21]，抗血小板藥物的使用可以抑制PG合成酶的作用，從而減少血小板TXA2合成，繼而降低血小板聚集功能，從而改善患者的血液高凝狀態。本研究對缺血性腦卒中急性期患者分別給予氯吡格雷聯合阿司匹林的雙聯治療和單純使用阿司匹林治療，結果發現經治療2組凝血功能均得到改善，且聯合用藥組改善更為明顯。

動脈硬化是缺血性腦卒中的主要病理學改變，這是因一方面動脈粥樣硬化可以導致血管狹窄，減慢血管內的血流速度，使血液處于高凝狀態，促使血栓形成[22]；另一方面，血流速度減慢，身體其他部位的栓子容易停留而繼發堵塞[23]?？寡“逅幬锏氖褂糜行Ц纳蒲旱母吣隣顟B，因此2組雙側椎動脈血流均較治療前提高。而氯吡格雷除具有抗血小板作用外，還具有顯著的抗炎作用，對于血管內皮具有保護作用，因此可降低微栓子的發生率，因此，雙聯治療的患者椎動脈血流提高更為明顯，提示雙聯治療的患者再次發生缺血性腦卒中的可能性相對較低。

本文結果顯示，90 d時雙聯治療組總有效率顯著優于單純對照組。隨訪過程中2組均未發生癥狀性顱內出血，2組活動性顱外出血時間及明顯出血傾向差異無統計學意義。

對缺血性腦卒中急性期患者實施氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯治療臨床療效優于單用阿司匹林，同時不會增加患者的出血風險，在經濟條件允許的情況下可作為首選治療方案。

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Controlledstudyoftheriskofbleedingbetweendoubleandsingleantiplatelettherapyinacuteischemicstroke

YUANDingxin，DENGYanhua，LOUXiaomin，LIQuan，FENGRuixing，TONGTiegang，CHENXiaohua

DepartmentofInternalMedicine，BeijiaoHospitalofShundeDistrictinFoshanCity，Foshan528311，China

ObjectiveTo explore the risk of hemorrhage in the treatment of non- cardiogenic ischemic stroke with anti- platelet drug therapy and antiplatelet therapy alone．The effectiveness and safety of two methods for ischemic stroke in the acute stage were assessed，to guide clinicians to develop secondary prevention programs for patients．MethodsTotally 98 patients with ischemic stroke admitted to our hospital from January 1，2015 to October 31，2016 were randomly divided into trial group (50 cases) by random number table and random number residual grouping method．And the control group (48 cases)，the test group given aspirin combined with clopidogrel combination therapy，monoclonal antibody group using aspirin treatment．The coagulation function (activated partial thromboplastin time，prothrombin time，fibrinogen) and vertebral artery blood flow velocity were measured before and after treatment for 90 days．The therapeutic effect was evaluated in both groups．Intracranial hemorrhage，non- intracranial hemorrhage (hematuria，blood in the stool or melena，skin and mucous membrane bleeding，etc．)．ResultsThere was no significant difference in APTT and FIB between the two groups before treatment (P>0.05)．After treatment，the above indexes were higher than those before treatment，and the observation group was significantly higher than the control group，the difference between the two groups was statistically significant (P<0.05)．The left and right vertebral artery blood flow in both groups was significantly improved compared with that before treatment，and the experimental group was more obvious，the difference between the two groups was statistically significant (P<0.05))．The total effective rate of the test group was significantly higher than the control group，the difference between the two groups was statistically significant (P<0.05)．There was no symptomatic intracranial hemorrhage in the two groups．One case of skin and mucous membrane hemorrhage occurred in the experimental group at 21 days．There was no significant difference in the rate of extracranial hemorrhage and bleeding in the control group．There was no significant difference between the two groups (P>0.05)．ConclusionThe combination of clopidogrel and aspirin in patients with acute ischemic stroke has a clinically significant effect compared with patients with aspirin alone，and does not increase the risk of bleeding in patients．Where the economic conditions permit，it can be used as the preferred treatment program．

Ischemic stroke；Acute phase；Aspirin；Clopidogrel；Risk of bleeding

10.3969/j.issn.1673- 5110.2017.20.011

佛山市醫學科研基金項目(2015366)

袁定新，碩士，副主任醫師。研究方向：腦血管病。Email：yuandingxin@hotmail．com

R743.33

A

1673- 5110(2017)20- 0046- 04

(收稿2017- 05- 10)

夏保軍