變態反應性支氣管肺曲霉病的研究進展

周祝娟，顏春松

(南昌大學第二附屬醫院呼吸內科，南昌 330006)

變態反應性支氣管肺曲霉病的研究進展

周祝娟，顏春松

(南昌大學第二附屬醫院呼吸內科，南昌 330006)

變態反應性支氣管肺曲霉病(ABPA)又稱過敏性支氣管肺曲霉病，以曲霉誘發變態反應為主要特征，是呼吸系統真菌病中最常見的一種疾病，煙曲霉為最常見的致病菌，通常發生在哮喘或囊性纖維化的患者中。由于ABPA臨床表現無特征性，無特異的檢查方法、影像表現多樣性及臨床醫師對其認識不足等因素，ABPA早期診斷較困難，且誤診漏診率高。然而，ABPA發展至晚期可導致肺功能減退、支氣管擴張，最終發展為肺間質纖維化。所以，對ABPA患者的早期診斷、治療對患者的預后和轉歸具有重要意義。為提高臨床工作者對ABPA的認識，做到早期診斷及正確治療，文章就其發病機制、臨床表現、實驗室輔助檢查、診斷、分期和治療進展作一綜述。

變態反應性支氣管肺曲霉病； 發病機制； 臨床表現； 診斷； 治療

變態反應性支氣管肺曲霉病(ABPA)是機體對寄生于支氣管內的曲霉發生變態反應所引起的支氣管肺部疾病。1952年英國學者 Hinson等[1]最先報道ABPA，主要發生在哮喘和肺囊性纖維化的患者中。ABPA在支氣管哮喘患者中發病率大約為2%，在激素依賴性哮喘患者中發病率為7%～14%[2]，在肺囊性纖維化患者中發病率為2%～15%[3]。本文就ABPA發病機制、臨床表現、實驗室輔助檢查、診斷分期和治療作一綜述。

1 ABPA發病機制

目前，ABPA的發病機制仍不完全明確，推測其發病可能與遺傳因素和免疫機制(包括細胞免疫和體液免疫)等相關。在某些哮喘患者的支氣管痰液中聚集煙曲霉孢子會導致ABPA，而有些哮喘患者在同樣條件下卻不會發生ABPA，推斷其可能由遺傳因素決定。有文獻[4]報道，ABPA的家族性發生率可高達5%。已有研究[5]證實，HLA-DR限制性是ABPA發展的風險因素，表達HLA-DR2和(或)DR5，但不表達HLA-DQ2的支氣管哮喘和囊性纖維化患者若暴露于煙曲霉，發生ABPA的風險將增加，HLA-DR2和HLA-DR5內存在被限制的基因型。關于ABPA免疫機制，有研究[6]表明，ABPA中的免疫應答是具有Th2細胞的CD4+T細胞應答與IL-4、IL-5和IL-13細胞因子的分泌。Th2應答引起各種炎癥細胞(包括中性粒細胞和嗜酸性粒細胞)的浸潤，導致嚴重的炎癥反應和IgE(包括總IgE和煙曲霉特異性IgE)的合成。ABPA的主要免疫病理為由特異性IgE介導的Ⅰ型變態反應和特異性IgG介導的Ⅲ型變態反應。曲霉特異性IgE介導的Ⅰ型變態反應，引起支氣管痙攣，腺體分泌增加，嗜酸性粒細胞升高，血清IgE和煙曲霉特異性IgE增高；特異性IgG介導的Ⅲ型變態反應，則引起氣道損傷，導致中心性支氣管擴張和肺纖維化。同時曲霉菌能釋放各種蛋白，促進各種促炎因子的釋放，這些蛋白能直接損傷氣道內皮，造成細胞膜損傷和細胞死亡[7-8]。

2 臨床表現

ABPA患者發病年齡較廣，但以兒童及青年多見，無明顯性別差異[9]。其癥狀和體征沒有明顯特異性，喘鳴為其最常見的癥狀，故部分患者長期被誤診為支氣管哮喘。發作時還可有胸悶、咳嗽、咳痰、咯血、發熱、胸痛、乏力、食欲減退等癥狀。部分患者偶爾咳出大小不一的棕黑色痰栓。有文獻[10]報道，31%～69%的患者可咳棕黑色痰栓，是ABPA相對特異的癥狀。當支氣管哮喘患者咳出棕色痰栓時應懷疑該病可能性。部分患者復發與緩解交替出現，而在間歇期上述癥狀消失，但喘鳴可持續存在。發作時聽診兩肺可聞及哮鳴音，存在肺部浸潤時可聞及局限性細濕啰音。由于使用平喘藥物，部分患者可無癥狀，而在接受常規調查時被診斷。但約20%患者也可表現為控制良好的哮喘[10]，甚至少數患者可無哮喘病史，因肺部陰影和急性呼吸衰竭而診斷[11-13]。如果診治不及時，持續的氣道炎癥過程可能導致支氣管擴張和肺纖維化。

3 實驗室及輔助檢查

3.1 實驗室檢查

3.1.1 曲霉皮膚試驗

對曲霉抗原的速發型皮膚超敏反應是ABPA的標志性特征，反映了體內曲霉特異性IgE抗體的存在，該結果陽性用來診斷ABPA的敏感度約為90%[14]。包括皮膚點刺和皮內注射實驗兩種。首選皮膚點刺試驗，若結果陰性，可再進行皮內試驗，仍陰性者則可基本排除ABPA。

3.1.2 血清曲霉特異性IgE抗體

血清曲霉特異性IgE抗體也被視為ABPA特征性的診斷指標，一般認為應高于曲霉致敏性哮喘患者曲霉特異性IgE抗體水平的2倍以上，目前建議采用>0．35 kUA·L-1作為診斷臨界值[15]。

3.1.3 血清總IgE水平

血清總IgE水平是ABPA診斷及隨訪中非常重要的免疫學指標。健康人、過敏性哮喘及ABPA患者血IgE水平均存在較大波動，用于診斷ABPA的血清IgE臨界值尚缺乏統一標準，目前建議使用>1000 U·mL-1的臨界值用于診斷ABPA[16]。經治療后，患者血清總IgE水平可降低，但大多數患者血清總IgE水平不會降至正常[17]。因此，患者需要多次隨訪并確定其“新的基線值”。如果IgE水平出現明顯回升，提示可能病情復發。如果在未經糖皮質激素(激素)治療時血清總IgE處于正常水平，一般可除外活動性ABPA。

3.1.4 曲霉血清沉淀素或特異性IgG抗體

69%～90%的ABPA患者可有曲霉血清沉淀素陽性[10]，但對于ABPA的診斷特異性不高。在一項研究[18]中發現，煙曲霉特異性IgG在ABPA的診斷中，以27 mgA·L-1為臨界值，發現煙曲霉特異性IgG的敏感性和特異性分別為89%和100%，為良好的檢測指標之一。

3.1.5 外周血嗜酸粒細胞

外周血嗜酸性粒細胞增多對于ABPA診斷并沒有特異性，僅作為一個ABPA篩選指標。在一項研究[19]中，接近60%的ABPA患者呈現外周血嗜酸性粒細胞計數<1000 μL-1，幾乎25%的患者計數<500 μL-1。在ABPA中，肺嗜酸粒細胞增多遠遠大于外周血，兩者之間幾乎沒有相關性。建議以外周血嗜酸性粒細胞計數>500 μL-1作為診斷ABPA臨界值[15]。

3.2 影像學檢查

ABPA的影像學有一定的特征性，掌握ABPA的影像學特征可減少ABPA的誤診，及進行早期診斷與治療。在胸部X線中約50%的ABPA患者可表現為正常，異常者可表現為實變、支氣管痰栓阻塞、結節影、肺不張等一過性胸部影像，另一部分異常者可呈雙軌征、空腔病灶、肺纖維化、胸膜增厚等固定的胸部影像，這一概念最先由McCarthy等[20]定義。ABPA的典型CT表現為中心支氣管擴張和高密度黏液。ABPA的中心型支氣管擴張以囊狀擴張為主，主要由于黏液栓塞引起。有研究[21]發現，與普通支氣管擴張不同，由黏液栓塞引起的支氣管擴張大多可因黏液栓咳出或吸收致擴張的支氣管管徑基本恢復正常；高密度黏液為黏液栓塞的影像學表現，是ABPA特征性的影像學表現。目前，胸部高分辨率CT(HRCT)推薦為ABPA影像學檢查的首選，因為它能更好地評估支氣管擴張，并顯示一些胸部X線片不能顯示的異常，如在胸部X線片上不明顯的中心小結節。胸部HRCT無異常的ABPA患者標記為血清學ABPA(ABPA-S)。

3.3 其他檢查

如肺功能檢查，肺功能檢查有助于哮喘的嚴重程度分級。ABPA患者急性發作時存在可逆性的阻塞性通氣功能障礙，表現為一秒鐘用力呼氣量或呼氣峰流速下降、氣道阻力增加以及限制性通氣功能障礙。由于肺部出現間質纖維化，大多數晚期患者可表現為不可逆的通氣和限制性通氣功能障礙、肺一氧化碳彌散量降低。然而，ABPA患者肺功能檢查可以是正常的，肺功能檢查正常不應排除ABPA的診斷。不推薦應用曲霉抗原行支氣管激發試驗，因為它可造成致命的支氣管痙攣。

4 診斷與分期

4.1 診斷標準

ABPA診斷應結合臨床表現、血清學及影像學檢查各方面，目前尚無統一的診斷標準，根據臨床實踐的發展診斷標準也在不斷完善。最常用的為Rosenberg等[22]提出并改良的診斷標準以及美國感染學會的診斷標準，這些標準雖然結合了臨床、影像和血清免疫學等指標，但仍存在一些問題：1)各項指標并沒有說明確切的臨界值，界線不清晰；2)診斷標準過于復雜，至少要符合6條主要診斷標準；3)各項指標被賦予相同的權重，但實際上曲霉皮膚點刺試驗和曲霉特異性IgE要比曲霉IgG重要的多。為避免治療不及時導致的并發癥，2013年國際人類和動物ABPA真菌學會專家組提出了新的診斷標準[15]。1)易患因素：支氣管哮喘，囊性纖維化。2)必要條件(2項均應滿足)：①Ⅰ型(速發型)曲霉皮膚試驗陽性，或曲霉特異性lgE水平升高；②血清總lgE水平升高(>1000 U·mL-1)。如果患者血清總IgE水平<1000 U·mL-1，但符合其他全部標準也可診斷為ABPA。3)其他標準(至少符合3項中的2項)：①血清曲霉沉淀素或特異性IgG抗體陽性；②符合ABPA肺部影像改變：包括一過性病變，如肺實變、結節、牙膏征、指套征、游走性片狀高密度影或持久性病變，如平行線陰影、環形陰影、支氣管擴張和胸膜纖維化等；③外周血嗜酸粒細胞計數>500 μL-1。診斷流程見圖1[15]。臨床實踐中，疑診為ABPA的患者可能未滿足診斷標準，可初步診斷為“ABPA可能”，并密切監測和隨訪。

ABPM：變態反應性支氣管肺真菌病；SAFS：真菌致敏性嚴重哮喘；ABPA-S：ABPA血清型；ABPA-B：ABPA支氣管擴張型。圖1 哮喘患者ABPA診斷流程

4.2 臨床分期

為了指導ABPA的治療，Patterson等[23]以其臨床發展過程為基礎將ABPA病程分為5期，這些階段相互之間可以重疊，然而沒有客觀的定義階段。ISHAM ABPA工作組現在對ABPA進行分類[15]，將ABPA客觀地分為7個階段(表1)，值得注意的是臨床上并不一定按順序從0—6期發展。

表1 哮喘患者中ABPA的臨床分期

4.3 影像學分類

ABPA放射學分類法，是由ISHAM工作組基于胸部CT的發現新提出的[15]，將ABPA分為4大類，使ABPA的免疫嚴重性與各種CT特征相關。ABPA隨著疾病從輕度到中度進展放射學分類如下：血清型(ABPA-S)、支氣管擴張型(ABPA-B)、高密度黏液型(ABPA-HAM)、慢性胸膜肺纖維化型(ABPA-CPF)。在ABPA-CPF組中，除了支氣管擴張和高密度黏液栓(HAM)外，還應該有至少2個其他放射學特征，如肺纖維化、實質性瘢痕、纖維性病變、曲霉菌和胸膜增厚等。

5 治療

治療ABPA的原則包括使用抗炎劑(主要是糖皮質激素)抑制免疫高反應性和使用抗真菌劑來減弱(或消除)氣道內真菌負荷，從而限制了抗原刺激引發的免疫高反應性[24-25]。ABPA自然病史的特征是反復發作的加重，因此，大多數患者需要長期治療。治療的目標包括：1)減輕肺部炎癥；2)控制哮喘；3)ABPA急性期的治療；4)預防ABPA的惡化；5)減輕發作或進展為支氣管擴張(終末期肺疾病的標志物)和慢性肺曲霉病。所有的治療目標都應該滿足最小或沒有與治療相關的不良反應。同時，識別和排除任何潛在的暴露于煙曲霉的環境是至關重要的，因為這可以避免觸發加劇ABPA。

5.1 糖皮質激素

到目前為止，口服激素仍然是治療ABPA最有效的藥物[26]，但具體的給藥方案和療程目前并沒有明確的定義。ABPA患者急性期建議使用劑糖皮質激素的治療方案有兩種。中劑量，潑尼松0.5 mg·kg-1·d-1，持續1～2周，然后隔天給予相同劑量，持續6～8周，隨后每2周逐漸減少5～10 mg，直到停止；高劑量，使用潑尼松0.75 mg·kg-1·d-1，持續6周，然后0.5 mg·kg-1·d-1，持續6周，隨后每6周減少5 mg，完成總共6～12個月。關于ABPA中的上述兩種皮質激素方案有一個大型隨機的試驗評估[27],結果表明，中劑量糖皮質激素與高劑量一樣有效，治療1年后惡化的受試者和治療2年后糖皮質激素依賴性ABPA于兩組間類似，且肺功能的改善和停止治療后第一次惡化的時間兩組亦無明顯差異，但高劑量組的累積糖皮質激素劑量和不良反應更高。因此在ABPA治療中，中劑量口服糖皮質激素與高劑量組相比更為有效和更安全。吸入皮質類固醇能在支氣管達到高濃度，并且與口服糖皮質激素相比具有更少的不良反應，但單獨吸入皮質類固醇不能控制ABPA免疫活性，僅可控制ABPA中哮喘癥狀。

5.2 抗真菌治療

抗真菌劑在ABPA的管理中起著重要的輔助作用。抗曲霉治療可通過降低患者氣道內真菌負荷來降低抗原刺激引發的免疫反應，緩解哮喘癥狀，并能減少或避免激素的使用。適用于那些使用激素后仍有反復急性發作及激素依賴性的哮喘患者(仍需口服激素以控制難治性哮喘的患者)，可使患者血清總IgE降低，活動耐量增加，肺功能改善，肺部陰影完全消散，預防急性發作，同時激素劑量可減少≥50%[13,28]。唑類抗真菌藥物中，目前臨床應用經驗最多的是伊曲康唑，療效顯著且不良反應少。美國胸科學會發布真菌感染治療指南2011版中推薦伊曲康唑使用劑量為200 mg，2次·d-1，口服，至少16周(因為其療效常需16周后才能顯現)。長期使用伊曲康唑應常規監測藥物濃度，保證充分的生物利用度。血藥濃度不足可能導致治療失敗和曲霉耐藥。因伊曲康唑可抑制激素在肝臟的代謝，增強激素的作用，二者聯用時需注意。其他新型抗真菌藥，包括伏立康唑和泊沙康唑對治療ABPA也有效，但研究數量有限，可嘗試用于伊曲康唑耐藥和治療失敗的患者。

5.3 抗lgE單克隆抗體

目前應用糖皮質激素和抗真菌藥物治療ABPA取得較好效果，但仍有一些患者反復發作，需要長期使用大劑量激素才能控制癥狀和預防復發。Kanu等[29]報道了一種治療ABPA的新藥物重組人抗IgE單克隆抗體——奧馬珠單抗，能降低急性發作次數，減少激素的劑量，治療ABPA取得了較好的效果。但奧馬珠單抗存在過敏反應的風險，心臟和血栓栓塞事件發生頻率也可能增加。然而，有研究[30]顯示奧馬珠單抗具有可接受的安全性，并且ABPA患者對其耐受性良好。奧馬珠單抗治療可降低類固醇的使用及血清IgE水平，而肺功能沒有明顯改善。

5.4 其他治療

1)支氣管鏡治療，不僅為一種檢查手段，對于伴有黏液嵌塞導致大氣道堵塞的ABPA患者，可經支氣管鏡取黏液栓或反復沖洗回吸，顯著改善肺功能和呼吸癥狀，控制局部炎癥達到局部治療作用[13]。對于口服糖皮質激素治療3～4周后仍存在近端肺不張的ABPA患者，也可考慮氣管鏡局部治療[15]。2)霧化吸入兩性霉素B，雖有誘發支氣管痙攣的風險，但對激素依賴及唑類抗曲霉治療無效者，可以嘗試[28]。

6 小結

綜上所述，ABPA是一種由曲霉菌引起的變態反應性疾病，發病機制復雜且不明，有待于對其發病機制進行深入研究。胸部HRCT為ABPA重要的檢查方法，典型表現為中心型支氣管擴張和高密度黏液。ABPA無統一診斷標準，診斷需結合臨床表現、影像學及血清學檢查等，有待于完善統一診斷標準。口服糖皮質激素聯合抗真菌藥物是ABPA的基本治療方案，霧化吸入糖皮質激素及抗真菌藥物用于治療ABPA也起到一定作用，但其有效性及安全性有待于進一步研究。氣管鏡ABPA診斷及治療有一定作用。抗lgE單克隆抗體奧馬珠單抗在治療ABPA方面表現出廣闊的應用前景，但仍有一些突出問題存在，有待于進一步研究。

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