提高抗生素治療呼吸道疾病的效果

作為養豬生產者，我們的目標始終是通過良好的管理和生物安全來提高和保護農場動物的健康。盡管有了這些保護措施，但在生產實踐中還需要利用抗菌藥物進行介入治療。獸醫的教育背景和專業經驗可幫助他們在治療確診的致病性病原菌時正確選擇抗菌藥。

中圖分類號：S815.4 文獻標志碼：C 文章編號：1001-0769（2017）08-0023-04

除了選擇適當的治療方式，正確使用抗生素對確保療效也非常重要。

謹慎使用抗菌藥不僅要求減少它們的使用量，還需要選擇正確的產品/品牌（活性分子和配方）以及采用合適的方法使用。

豬最常見且最重要的呼吸道疾病病原菌仍然是豬肺炎支原體、胸膜肺炎放線桿菌（Actinobacillus Pleuropneumoniae，APP）、多殺性巴氏桿菌、博德特氏菌、副豬嗜血桿菌和豬鏈球菌。在大多數情況下，豬受到上述多種病原菌的聯合感染，并且由重要病原體，如豬肺炎支原體（Mycoplasma hyopneumoniae）、豬繁殖與呼吸障礙綜合征（Porcine Reproductive and Syndrome Virus，PRRSV）、豬圓環病毒（Porcine Circovirus，PCV）和豬流感病毒（Swine Influenza Virus，SIV）等引起。

通常來說，控制或治療方案需要以保護動物呼吸道健康為出發點。

然而，在獸醫手術的決策過程中，治療的臨床結果取決于3個關鍵步驟。

要選擇正確的抗菌藥物，需考慮以下因素：

● 所針對病原菌的已知或懷疑的藥物敏感性。

● 該藥物充分到達感染位點的能力。

● 正確的劑量和給藥方式。

● 選擇具有生物可利用/有效活性和合適配方的產品。

藥物的敏感性可以根據試驗、獸醫經驗、農場發病史以及某一地區對病原菌抗菌敏感性調查得出。

在實驗室提交微生物學報告前，這或許有助于啟動經驗治療。通常，考慮到疾病的嚴重性和動物福利，治療不應延遲。

1 選擇正確的抗菌藥

除了目標病原菌的藥物敏感性外，我們還希望在感染的組織中獲得足夠濃度的活性物質。例如，泰美妙是替米考星的活性成分，其會在鼻上皮、上呼吸道黏膜、肺組織、支氣管和氣管上皮中大量聚集，這使得其成為治療呼吸道疾病的一種理想藥物。

此外，替米考星也能夠在巨噬（免疫）細胞中大量聚集，而這種細胞能夠大量出現在感染部位。

其他抗生素會有一個非常低的肺/血漿比，表明它們在血漿中的濃度很高（表1、表2）。

2 正確的給藥方式

根據藥物敏感性和藥代動力學選擇正確的抗菌藥后，正確的給藥方式也很重要。

除了給藥方式，給藥的劑量應按每千克體重計算。

這樣，考慮到體重/飲水量比率的變化，用藥劑量不足的情況將可以避免。這可以利用浩衛制藥公司的劑量計算器輕松完成，人們可以免費獲得蘋果IOS系統、安卓系統和黑莓系統移動設備的安裝軟件（圖1）。

給藥方案也是非常重要的。每日的劑量可以連續或脈沖式給藥。對于劑量依賴型的抗生素，如阿伯拉霉素，當感染部位的最大濃度（High Concentration，Cmax）比目標病原菌的最小抑菌濃度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC）高出數倍時，將能夠產生更快、更好的療效。

這些抗菌藥最重要的參數是Cmax/MIC。因此，脈沖式給藥法更有利于這類抗菌藥功效的發揮。

而對于時間依賴型抗菌藥，如泰樂菌素（法瑪西亞）和泰妙菌素（Vetmulin），它們的作用效果取決于細菌暴露于高于該藥物MIC的某一濃度下的時間（T>MIC）。

最重要的參數是感染部位的該藥物濃度高于MIC的持續時間（T>MIC）。

如果抗菌藥能夠持續給藥，則預期可獲得更好的療效（圖2）。

3 產品選擇

獸用產品的配方也會影響抗菌藥治療的臨床結果。活性成分的穩定性、溶解度和生物利用率可通過選擇產品（品牌）進行優化。

產品在機體中的吸收和分布率對治療的臨床結果會產生直接和關鍵的影響。

通常來說，活性成分含量相同的獸用產品可平等對待。這明顯不是問題，稍后將加以說明。

藥劑的作用行為取決于產品的多個特性，如：

● 活性成分的質量（晶體的形狀和大小、雜質含量、多余物質如重金屬的含量等）。

● 鹽類型的選擇和品質（如酒石酸鹽、磷酸鹽或海克酸鹽）。

● 配方：所使用的賦形劑以及配方類型（混合物、載體或顆粒狀物質）。

至于目測差異，如使用穩定性和水溶性，這些產品特性也將決定活性成分的藥代動力學。

藥代動力學模型通常可以分為A（吸收）、D（分布）、M（代謝）、E（排出）（如圖3所示）。產品的特性主要影響其吸收和分布，而其代謝和排出也因活性成分的質量而有所差異。

浩衛制藥公司開發的產品均通過了試驗，以使臨床治療效果達到最優。為了測試和評估公司的產品，需要對產品進行藥代動力學試驗。在這些試驗中，通常需要評估以下參數：

● Cmax=到達機體指定部位時的最大濃度。這些部位通常指血漿，但也可以是相關的重要靶器官。

● Tmax=觀察到Cmax的時間。

● AUCt=曲線下方區域的面積，表示隨著時間推移暴露的總劑量。

圖4中的實驗完美說明了活性成分含量相同的兩種產品在Cmax、Tmax和AUCt上有顯著的差異，以及隨后在治療的臨床預后上也有差異。

2016年11月，GLP研究在法國一家獨立研究機構進行，其比較了20%泰美妙和另一種在歐洲注冊的含20%替米考星的獸用預混料的藥代動力學（總吸收率和消化速度）（圖5）。

在交叉設計中，大約22頭豬按每千克體重口服16 mg替米考星的劑量給藥，從給藥時間開始（0 h），選擇12個時間點測定每頭豬的血漿替米考星濃度。

血漿中的替米考星濃度可利用液態氣象色譜串聯質譜儀（Liquid Chromatography tandem mass spectrometry，LC-MS/MS）進行定量，遵循GLP原則并驗證。藥代動力學參數（AUCt、Cmax和Tmax）可以用方差分析法（ANOVA）進行統計分析。

以下分別列出了20%泰美妙預混劑和其他預混劑的結果（圖6）：

AUCt：20%泰美妙：249 197 μg min/L；其他20%替米考星預混劑：222 579 μg min/L。

Cmax：20%替米考星：756.7 μg/L；其他20%替米考星預混劑：629.6 μg/L。

Tmax：20%泰美妙：169.4 min；其他20%替米考星預混劑：213.4 min。

本研究清楚地顯示，活性成分含量相同的不同產品在藥代動力學參數上有差異，同時臨床治療結果與產品（品牌）相關。理想的吸收率可獲得較高的血漿和組織濃度，從而可得到更好的療效。

4 結論

總之，要提高抗菌藥治療的臨床效果需要考慮多方面的因素。另一方面，選取正確的抗菌藥、采用正確的劑量和給藥方式也非常重要。此外，產品（品牌）的選擇對于保障活性成分具有最佳的吸收率也是至關重要的。

原題名：Improving the outcome of antimicrobial treatment for respiratory disease（英文）

原作者：Wouter Depondt（比利時浩衛制藥全球獸用產品經理）