關于金屬鉑配合物的抗癌作用的研究

【摘要】：鉑類抗癌藥物是目前臨床治療惡性腫瘤最有效的藥物之一，近十幾年來其應用和研究得到了迅速發展。本文對經典和非經典鉑類抗癌物的性質結構和抗癌機理進行了簡單的綜述，介紹了它們的抗癌效果和毒副作用，并展望了金屬抗癌配合物的研究前景。

【關鍵詞】：鉑類配合物；抗癌；機理

鉑類抗癌藥物作為一類重要金屬化療藥物，應用在一半以上的化學療法中。雖然各國研究人員已經研究了數千種鉑類配合物的抗癌活性，但迄今為止只有六個鉑類配合物成功上市，分別是順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、樂鉑和庚鉑 [1]。

1.經典鉑類配合物

1.1第一代鉑類抗癌物

順鉑在體內能與DNA結合，形成交叉鍵，使癌細胞DNA復制發生障礙而抑制癌細胞的分裂，為細胞周期非特異性藥物，抗瘤廣譜。抗癌作用強，抗癌活性高。毒副作用主要是腎毒性和惡心、嘔吐，毒性譜與其他抗癌藥物相比有不同之處，因此易與其他抗癌藥物配伍，與其他抗癌藥物缺乏交叉耐藥性。抗癌機理[2]如下。

跨膜運轉 順鉑進入體內后，首先受到細胞膜的阻礙。由于順鉑含有脂溶性基團氨，整個分子為電中性，有一定的脂溶性。同時分子體積小，所以容易跨過脂質雙層結構的細胞膜，進入到細胞內。

水合離解 由于細胞內的氯離子濃度低，順鉑進入細胞后，它很快就發生水合解離，生成帶正電荷的水合離子[Pt（NH3）2（H2O）2]2+。

靶向遷移 DNA是細胞遺傳物質，帶有負電荷。當順鉑水合離解形成[Pt（NH3）2（H2O）2]2+，受到DNA靜電吸引力，定向快速往細胞核遷移，到達靶目標。

與DNA加和 順鉑化學性質活潑，到達DNA時，DNA的堿基嘌呤（N7）取代配位水，形成cis-[Pt（NH3）2]/DNA加合物，阻止DNA正常復制，抑制癌細胞分裂。

1.2第二代鉑類抗癌物

為克服順鉑在臨床上的不足，人們研究了鉑化合物的抗癌活性構效關系，研制合成第二代鉑抗癌藥物。卡鉑Pt（NH3）2CBDCA，溶水性比順鉑高16倍（16 mg/mL），對光敏感，易分解。作用和機制與順鉑相同，主要特點是化學穩定性好，抗腫瘤活性高于順鉑，除造血系統外，其他毒副作用低于順鉑。

奈達鉑用于治療頭頸部腫瘤、食道癌、膀胱癌等。其毒性譜與順鉑不同，劑量限制性毒性為骨髓抑制所致的血小板減少，骨髓抑制的發生率為80%，血液學毒性較順鉑高，腎毒性和胃腸道副反應有所降低[3]。

1.3第三代鉑類抗癌物

奧沙利鉑，化學性質十分穩定，介于順鉑和卡鉑之間。它不僅改善了順鉑及卡鉑的毒副作用，而且擴大了它們的活性譜，對許多耐順鉑或卡鉑的細胞株或瘤株具有活性。其主要靶分子亦為DNA，也是與DNA形成加合物。與順鉑相似，奧沙利鉑與DNA的加合物也主要是Pt-GG和Pt-AG鏈內交聯體，且較順鉑有更強的DNA合成抑制作用[4]。

樂鉑的抗腫瘤效果與順鉑和卡鉑相當，腎毒性、神經系統毒性和胃腸道反應較輕，對部分卡鉑和順鉑耐藥的腫瘤有效[5]。

庚鉑毒副作用小、抗腫瘤譜廣、抗腫瘤作用強、水溶性好、不易產生耐受性。

2.非經典鉑類配合物

2.1反式鉑類抗癌物

將反鉑的氫取代為具空間位阻的配體，鉑類配合物的細胞毒性將有很大提高。反式鉑類配合物抗癌機理不同于順鉑，對順鉑耐藥的細胞具有抗癌活性。反鉑配合物包括平面配位體反式鉑（II）配合物、亞胺基醚配位體反式鉑（II）配合物、混胺配位體反式鉑配合物。

2.2多核鉑類抗癌物

多核鉑類配合物指通過配體相連的多個金屬中心的鉑類配合物。其橋連基團包括烷基胺以及其衍生物、含氮雜環、羧酸根、鹵素離子或含硫配體等。多核鉑類配合物可與細胞內的作用靶點DNA發生多位點相互作用，DNA結構變化更大，有更好的抗癌活性。

2.3單功能鉑類抗癌物

單功能配合物僅有一個離去基團，結構通常為[Pt（Am）2（Am’）L]+，Am和Am’為含有N配體，L為離去基團。常見單功能配合物[Pt（NH3）3Cl]+和[Pt（dien）Cl]Cl等并不具有抗癌活性，但人們發現當Am’為平面雜環配體時，其具有抗癌活性，如phenanthriplatin，其細胞毒性可以比順鉑高10倍左右[6]。

2.4鉑（IV）類抗癌物

鉑（IV）類配合物的氧化還原電位、疏水性、細胞內代謝過程都與Pt（II）類配合物不同，抗癌機理和順鉑有所不同，同時具有六配位結構，可以比順鉑多兩個配體。這兩個配體可以連接其他基團，如靶向配體、其他藥物等，提高藥物效果，降低毒副作用。鉑（IV）類配合物被細胞內的抗壞血酸，谷胱甘肽等還原性分子還原為鉑（II）類配合物，從而發揮抗癌作用[7]。

3.前景展望

目前鉑類抗癌藥物雖多，但抗癌活性高、毒性低且沒有耐藥性的廣譜抗癌藥物還十分有限，因此人們正致力于開辟抗癌藥物研究的新領域：

（1）以金屬鉑為中心離子，通過采用不同性質的載鉑配體，研制出親脂性、具有口服活性、多核以及具有空間位阻的鉑類抗癌配合物。

（2）嘗試著改變金屬類型，使抗癌藥物的研究向更寬廣的領域發展。

（3）探索致癌和抗癌機理，設計合成出新型結構的高效、廣譜、低毒、持續時間長的金屬抗癌化合物。

隨著對金屬配合物的抗癌機理及其構效的進一步認識，人們必將合成出更多高效低毒的金屬配合物，不再談癌色變。

參考文獻：

[1] Wheatc N.J.， Walker S.， Craig G.E. The status of platinum anticancer drugs in the clinic and in clinical trials.Dalton Transactions， 2010，39（35）.

[2] 韋捷敏，田華，王麟生，抗癌金屬配合物的研究新進展[J].化學世界，2003（11）：602-604.

[3] 趙承強，金屬抗癌配合物研究現狀及展望[J]. 化工與材料，2009（6）：17-18.

[4] Golomb G， Fishbein I， Banai S， et al. A therosclerossis[J]，1996，125（2）： 171-182.

[5]劉偉平等，鉑類抗癌藥物展望[J].貴金屬，2005，26（1）：47-52.

[6]Park G.Y.； Wilson J.J.； Song Y.， 2012， Phenanthriplatin， a monofunctional DNA-binding platinum anticancer drug candidate with unusual potency and cellular activity profile. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109（30），11987-11992.

[7] Jeney V.； Itoh S.； Wendt M.； Gradek Q.， Role of antioxidant-1 in extracellular superoxide dismutase function and expression. Circulation Research， 2005， 96（7）：723-729.