LncRNA與婦科惡性腫瘤研究進展（綜述）

王 俠

癌癥是世界范圍內導致死亡的最常見的原因，目前人類尚未找到有效策略抵抗這一大難題。隨著經濟、科學的發展，社會的進步，人們迫切地希望能夠做到早發現，早診斷，早治療。長鏈非編碼RNA（lncRNA）的發現為癌癥治療找到了新的切入點。長鏈非編碼RNA是一類轉錄本長度超過200個核苷酸的RNA分子[1]，在轉錄水平，轉錄后水平以及表觀遺傳學水平上發揮著重要的調控作用。近年來研究表明lncRNA廣泛參與腫瘤的形成、復發、轉移、預后等[2]過程，并發揮原癌基因或抑癌基因的作用。本綜述著重討論lncRNA與婦科三大惡性腫瘤的相關研究進展，旨在為女性惡性腫瘤的治療找到新的靶向分子提供思路。

1 長鏈非編碼RNA（lncRNA）的特點

非編碼RNA包括rRNA，tRNA，snRNA，snoRNA，lncRNA 和microRNA等，其中lncRNA受到越來越多的關注，其在基因表達調控中發揮的功能值得重視，它是一類轉錄本長度超過200個核苷酸的RNA分子，在轉錄水平，轉錄后水平以及表觀遺傳學水平上發揮著重要的調控作用。例如，lncRNA NEAT1[3]在乳腺癌細胞中通過miR-129/ZEB2引起5-氟尿嘧啶耐藥,此外研究發現lncRNA AFAP1-AS1[4]通過調控PTEN信號通路促進為癌細胞的增殖。Jin P等人[5]證實下調一種新型的lncRNA分子LOC389332與腎細胞癌的不良預后和腫瘤的發生發展密切相關。這些研究結果均表明研究lncRNA有望為治療癌癥帶來新希望。

2 lncRNA與婦科惡性腫瘤的相關研究

2.1 宮頸癌 鄒阮敏等[6]通過RT-PCR等技術證實了與癌旁正常組織相比，宮頸癌中linc-stxbp5-1表達上調，可作為促癌基因參與腫瘤的發生發展過程。

肺腺癌轉移相關基因1（MALAT1）被發現在宮頸癌中高表達，Sun R等[7]通過微陣列分析發現MALAT1通過誘導上皮間質轉化（EMT）促進宮頸癌細胞的侵襲和轉移，且與HPV感染密切相關，因此它可能作為宮頸癌預防和治療的靶向分子。Sun J等[8]證實HOX轉錄反義RNA（HOTAIR）可明顯縮短宮頸癌患者的生存期，且與疾病病理分期、組織學分型、淋巴結侵襲和轉移密切相關。HOTAIR通過抑制mir-148a誘導人類白細胞抗原g（HLA-G）表達上調，發揮促癌基因的作用，可作為宮頸癌預后指標和潛在干預靶點。此外，楊慧等[9]通過NONCODE科學數據庫篩選出與宮頸癌相關的lncRNAs，其中H19、SRA在宮頸組織中低表達，對腫瘤發生具有抑制作用，HOTAIR、UCA1、MALAT1在宮頸組織中高表達，促進腫瘤發生。因此，lncRNA可能成為宮頸癌診斷的早期標志物，并作為腫瘤治療的靶點。

2.2 卵巢癌 高原[10]通過Transwell、劃痕等實驗證明HOST2在上皮性卵巢癌中特異性表達，并參與調控上皮性卵巢癌細胞的遷移、侵襲和增殖過程，可能與該惡性腫瘤的發生發展密切相關，提示HOST2有可能作為治療卵巢癌的潛在靶點。多個文獻[11～13]報道，lncRNASPRY4-IT1參與許多腫瘤的發生發展過程，Li H等[14]通過實驗分析表明SPRY4-IT1在卵巢癌組織中高表達，下調該分子可抑制腫瘤細胞的增殖和細胞周期的停滯，提示SPRY4-IT1可作為腫瘤預后和治療的靶向分子。lncRNA除參與腫瘤增殖、侵襲、轉移等過程外，在耐藥研究中也發揮著重要的作用。最近的文獻報道[15]LncRNA NEST00000457645可逆轉CP70卵巢癌細胞順鉑耐藥，可提高此種癌細胞增殖和遷移能力。

2.3 乳腺癌 當今乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，其發病率和死亡率正逐年上升。不少學者發現lncRNA與乳腺癌的發病密切相關。Chen DQ等[16]證明lncRNA LINC00628過表達則抑制LCC2和MCF-7乳腺癌細胞的增殖、侵襲和轉移，通過調控Bcl-2/Bax/Caspase-3信號途徑促進癌細胞凋亡，發揮抑癌基因的作用。以此，低表達的LINC00628將可能成為腫瘤不良預后的潛在生物信號。Yang Y等[17]通過微陣列分析發現lncRNA HOTTIP表達升高的情況下乳腺癌患者的生存期則會降低，預測該lncRNA分子可作為乳腺癌患者不良預測指標。此外，乳腺癌細胞中lncRNANEAT1通過miR-129/ZEB2誘導上皮間質轉化和5-FU耐藥[18]，因此下調NEAT1可能促進癌癥對化療的敏感性，從而增強化療的效果。

3 小結與展望

本文綜述了lncRNA與女性惡性腫瘤之間發生發展的關系。LncRNA作為一種潛在的靶標基因，受許多基因表達的調控影響腫瘤治療效果。隨著生物信息技術的迅猛發展，大量lncRNA與腫瘤的聯系相繼被發現。但lncRNA的空間結構與與功能尚不完全清楚，這就為治療設計出靶向分子帶來了新的挑戰。盡管早期癌癥治療令人束手無策，目前也無有效方法可以徹底解決這一難題，但隨著研究者對lncRNA調控機制的逐步探索，相信治愈這些癌癥將指日可待。

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