PM2.5對生殖系統的影響進展（綜述）

徐 艷 何嘉悅 丁維俊

隨著人類社會的發展，霧霾已成為一種重要的大氣污染形式。霧霾是霧和霾的混合物，但主要致病成分是霾，霾的主要成分是空氣細顆粒物(PM2.5)，PM2.5被認為是霾的“元兇”[1]，且PM2.5是空氣復合型污染最重要的指標[2]。流行病學以及大量毒理學實驗研究證實，短期或長期暴露PM2.5將會對機體健康產生廣泛的損害效應，引起呼吸系統疾病[3～4]、心血管疾病[5～6]、神經系統疾病[7]等。生殖是生命的基本屬性之一，相對于其它系統，PM2.5對生殖系統的毒性研究報導相對較少，本文就PM2.5對模型動物生殖系統、人類胚胎發育的搖籃—胎盤的病理影響，作一綜述。

1 PM2.5對雄性小鼠生殖的影響

精子的正常形成有賴于血睪屏障（BTB）的保護，這一屏障主要是由精細管支持細胞—Sertoli細胞之間的縫隙連接、緊密連接而形成。Sertoli細胞不但可為精原細胞提供營養，而且由此形成的屏障可以阻止有毒有害物質進入生精小管，保護生精微環境的安全穩定。研究發現[8]，Cx43蛋白是縫隙連接的主要蛋白，也是縫隙連接最為豐富的蛋白，缺失后不但可以導致精子生成障礙，而且還可導致Sertoli細胞增殖異常，從而破壞血睪的完整性而降低精子質量。嚴超等[9]檢測了大鼠睪丸中表達的Cx43蛋白，結果發現PM2.5暴露后，大鼠睪丸中Cx43蛋白表達明顯下降，說明PM2.5可以通過改變血睪屏障的完整性。而改變精子生成的微環境，影響精子的生成以及生成精子的質量。Wei Y等[10]研究則揭示在PM2.5高暴露環境下，雄性小鼠的細胞自噬現象大大地增強，這種增強是基于對活性氧（ROS）的應激反應而產生的，過強的細胞自噬嚴重破壞了BTB的縫隙連接、緊密連接。Wei Y等[10]的實驗結果從另一個方面也揭示了精子質量的降低是由于BTB完整性的破壞，嚴重者還會導致睪丸組織的損傷，大大降低雄性的生育能力。Liu X等[11]則針對內質網應激反應（ERS）探討了不同季節（夏季和冬季）PM2.5對SD大鼠生殖細胞和生精組織的毒性作用。結果表明，兩個季節的PM2.5都可引起SD大鼠精子活力顯著下降，但精子的形成率有顯著增加。特別是在高劑量組中，冬季PM2.5對睪丸組織的損傷比其它劑量組的損傷要嚴重得多。

2 PM2.5對雌性小鼠生殖的影響

Ogliari KS等[12]研究發現，瑞士小鼠產前和產后（到性成熟）PM2.5暴露組卵巢中的原始卵泡的數量顯著降低，原始卵泡是與生俱來的，卵巢沒有生產原始卵泡的能力，故原始卵泡的數量的下降提示PM2.5降低了卵巢的儲備能力，從而降低雌性鼠的生殖潛力，而且這種效應也會增加過早絕經的風險。張豐泉等[13]則發現，PM2.5能明顯降低孕鼠體內雌二醇（E2）、孕酮（PROG）、絨毛膜促性腺激素（CG）、黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）的分泌水平，由此可見PM2.5能夠影響孕鼠體內內分泌激素的分泌水平，進而影響雌鼠的妊娠結局。研究[13]還發現，雌鼠血中各激素水平會隨著PM2.5暴露劑量的增大而進一步明顯下降，但高劑量組和低劑量組間的激素水平變化無明顯差異。梁婧等[14]研究進一步具體揭示是PM2.5表面附著的多環芳烴（PAHs）對大鼠的卵巢細胞產生了明顯的損傷作用，從而降低卵巢細胞的活性，同時，PAHs可以誘發卵巢細胞內的氧化應激反應。Detmar J等[15]發現，小劑量的PAHs能引起小鼠胚胎的吸收，從而對胚胎產生生殖毒性。

3 PM2.5對生殖胎盤發育系統的影響

胎盤既是母親和胎兒之間的生理屏障，又是母嬰交換營養和排泄廢物的主要器官，胚胎發育對外部環境的改變非常敏感。

3.1 影響胎盤線粒體甲基化 Janssen BG等[16]早期發現，孕期PM2.5暴露會引起整個胎盤組織中的DNA甲基化的改變，隨著研究的深入Janssen BG等[17]進一步發現孕期PM2.5暴露會引起胎盤線粒體基因（mtDNA)甲基化水平的下降，尤其是懷孕前三個月，mtDNA甲基化下降的更為明顯。DNA甲基化是表觀遺傳修飾的重要方式之一，其模式的適時建立和消除對于早期胚胎發育及后期個體的生存非常重要[18]。mtDNA甲基化水平下降必然造成整個胎盤DNA甲基化的異常，正常的DNA甲基化在調控基因正確的時序表達起著非常重要的作用[19]，故PM2.5可通過改變胎盤mtDNA正常甲基化而影響胚胎細胞的發育模式。

3.2 影響胎盤激素分泌 Chen M等[20]研究結果表明，母親長時間暴露在PM2.5環境壓力下，可能會對胚胎的激素分泌水平產生長期的負面影響。Janssen BG等[21]研究發現，妊娠晚期PM2.5暴露，與甲狀腺激素（T4/T3）的比值成反比，過低的甲狀腺激素水平會導致胎兒出生時的低體重等發育障礙。瘦素(LEP)是另一種激素，胎盤LEP在胚胎植入、宮內發育和胎兒生長中發揮了重要作用[22]。Garonna E等[23]研究表明LEP與相應的受體結合后會激活p38、MAPK和Akt通道，通道激活后會刺激胎盤血管內皮生長因子的再生，從而促進胎盤細胞的增殖、運動和血管生成，保證胎盤的發育成熟。Saenen ND等[24]研究發現妊娠期高暴露于PM2.5可降低胎盤LEP含量，進而對整個胎兒的生長發育產生不同程度的影響。

3.3 影響胎盤氧化應激反應 氧化應激是機體細胞在有害因素影響下，氧化與抗氧化作用失衡，誘發細胞發生脂質過氧化反應和DNA損傷。Srám RJ等[25]等發現臍帶血中8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)含量升高，8-OHdG是活性氧簇(ROS)致DNA氧化損傷的標記，表明PM2.5導致了胎胚的氧化應激反應。Martens DS等[26]也發現PM2.5暴露組新生兒臍帶血中脂氧素含量水平有所升高，脂氧素是機體一類重要的內源性抗炎介質，其含量的增高表明PM2.5對新生兒產生了炎癥反應。故PM2.5可通過胎盤的氧化應激反應來損傷胎盤。

4 結 語

綜上所述，PM2.5對生殖系統、胚胎發育等方面的病理影響是多方面的。繁衍健康強壯的后代是生命的需要，也是社會發展的需要。在人類孕育生命的這一特殊時期，PM2.5對生殖系統的毒性作用，其是否僅僅作為載體作用于人體，還是與所攜帶的毒性物質發生交互作用損傷人體，還有待于進一步研究。系統深入地研究PM2.5等空氣污染物對生殖系統的病理作用機制，不僅有助于相關病患的治療，同時有利于提高廣大民眾的生活質量。