“量體裁衣”加速藥品新設(shè)計(jì)

專家簡(jiǎn)介：

易偉，廣州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院特聘教授、中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)會(huì)員、中國(guó)藥學(xué)會(huì)會(huì)員、中國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)員，2015年度賽諾菲·安萬(wàn)特—中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院優(yōu)秀青年科學(xué)家獎(jiǎng)及2017年度廣東省杰出青年基金獲得者。以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)、功能為導(dǎo)向，躬耕創(chuàng)新藥物分子設(shè)計(jì)與合成、體內(nèi)外活性評(píng)價(jià)、晶體結(jié)構(gòu)培養(yǎng)與解析及類藥性優(yōu)化等研究多年，具有豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。作為負(fù)責(zé)人或主要骨干，他承擔(dān)了科技部“973”、國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家博士后基金、中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)基金等多個(gè)國(guó)家、省級(jí)和市部級(jí)項(xiàng)目，在Nature、Cell Res.、ACS Catal.、Green Chem.、Chem. Commun.、Org. Lett.等國(guó)際權(quán)威雜志發(fā)表SCI收錄研究論文50余篇，其中第一作者及通訊作者超過(guò)30篇，文章被引用率1500余次。同時(shí)，還榮獲國(guó)家發(fā)明專利、PCT發(fā)明專利10余項(xiàng)。

人類健康的發(fā)展離不開(kāi)醫(yī)學(xué)研究的助攻。作為一個(gè)大的門類，醫(yī)學(xué)的研究范疇很廣，有預(yù)防類、有臨床類、還有中醫(yī)學(xué)類等，當(dāng)然這其中自然也少不了醫(yī)藥學(xué)的參與。

從事新藥品的研制與開(kāi)發(fā)，以受體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)、功能為導(dǎo)向，易偉近十幾年來(lái)的生活很簡(jiǎn)單，總是繞不出化學(xué)分子合成和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)。走過(guò)南陽(yáng)那座歷史名城，他在中山大學(xué)汲取知識(shí)，快速成長(zhǎng)，奔赴法國(guó)格勒諾布爾大學(xué)，落腳中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所，最終將腳步停駐在廣州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，繼續(xù)為我國(guó)藥品發(fā)展創(chuàng)新設(shè)計(jì)添助力。

靶向研制肩負(fù)時(shí)代使命

攝入高熱量及膳食結(jié)構(gòu)不合理，久坐且長(zhǎng)期缺乏運(yùn)動(dòng)，現(xiàn)代人群隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展提升生活水平、加快生活節(jié)奏的同時(shí)，也迎來(lái)了新一輪的關(guān)乎生存健康的挑戰(zhàn)。大致分析近30年來(lái)我國(guó)疾病發(fā)展的構(gòu)成變化，糖尿病無(wú)疑已成為繼心血管疾病、惡性腫瘤之后的第三大嚴(yán)重威脅人類生命的健康殺手。據(jù)悉，從1980年至21世紀(jì)初期，我國(guó)糖尿病集中爆發(fā)嚴(yán)重，患病人數(shù)上升突破1億，成為全球糖尿病人數(shù)最多的國(guó)家之一。

其中，通過(guò)全面分析糖尿病患病現(xiàn)狀、發(fā)病特點(diǎn)可知，我國(guó)糖尿病人群基數(shù)大，II型糖尿病占總發(fā)病量的90%以上，成為我國(guó)糖尿病研究面臨的首要難題。作為一種呈全球流行趨勢(shì)的慢性代謝障礙性病癥，其患病率呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)，且發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。患病人群年輕化的勢(shì)頭十分明顯，常常表現(xiàn)出自體胰島素分泌不足或相對(duì)缺乏，進(jìn)而造成一系列糖代謝紊亂與脂代謝紊亂及各類慢性并發(fā)疾病的發(fā)生。在我國(guó)，僅有25.8%的糖尿病患者去醫(yī)院就診并且接受正規(guī)治療，然而大部分患者的血糖控制情況并不理想，僅有40%左右能夠使血糖有效控制。高脂血癥、微血管病變、高尿酸血癥、白內(nèi)障和甲亢等糖尿病引起的系列疾病仍不斷威脅人們的生存健康。

有關(guān)糖尿病的治療工作從未間斷，但作用于人體的實(shí)際效果似乎并不理想。“傳統(tǒng)TZD類藥品的開(kāi)發(fā)給II型糖尿病患者帶來(lái)了福音，然而近年來(lái)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用TZD類等藥物會(huì)導(dǎo)致肥胖、體重增加、浮腫、膀胱癌、心臟腫大以及引發(fā)心衰等副作用。這些副作用已經(jīng)嚴(yán)重阻礙了TZD類藥物在臨床上的應(yīng)用。”基于此種境況，盡快發(fā)展出一類能夠替代TZD類，具備高效降糖、低毒副作用的功能新型糖尿病藥物已成為醫(yī)療界的迫切需求。

通過(guò)回顧抗II型糖尿病小分子藥物的發(fā)展歷史，易偉及其研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：以PPARγ為靶點(diǎn)的天然和化學(xué)合成的小分子作為潛在的口服降糖藥物雖被大幅度報(bào)道，但該研究領(lǐng)域進(jìn)展緩慢，且尚未探明小分子配體調(diào)控PPARγ的詳細(xì)功能機(jī)制，并未出現(xiàn)行之有效的相關(guān)治療新藥品。學(xué)術(shù)界和制藥工業(yè)界近年來(lái)將PPARγ為靶標(biāo)的新型口服抗II型糖尿病藥物作為研究熱點(diǎn)，為解決潛在小分子作為降糖藥物進(jìn)一步發(fā)展的阻礙，探究小分子配體調(diào)控PPARγ功能機(jī)制，易偉帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)首先設(shè)計(jì)、合成了一類結(jié)構(gòu)新穎的吲哚類衍生物作為化學(xué)探針，并進(jìn)行了相關(guān)的生化及細(xì)胞活性測(cè)試，獲取到幾個(gè)代表化合物與PPARγ LBD復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。

而后，他們綜合分析已獲得的晶體結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行針對(duì)性的改造、修飾，提出運(yùn)用經(jīng)過(guò)不同改造的特定功能化合物探針，結(jié)合現(xiàn)有的生物分子作用機(jī)制，以不同級(jí)別、不同作用機(jī)理來(lái)調(diào)控PPARγ的功能。“通過(guò)分析生物活性和結(jié)構(gòu)生物學(xué)數(shù)據(jù)，我們希望闡明一類小分子配體調(diào)控PPARγ的分子機(jī)制，并通過(guò)體外綜合性評(píng)價(jià)來(lái)獲得一批具有潛在抗糖效應(yīng)、低副作用的潛力化合物。”在易偉看來(lái)，這系列設(shè)想對(duì)進(jìn)一步通過(guò)體內(nèi)外藥代藥效評(píng)價(jià)及優(yōu)化有著顯著作用，同時(shí)也為下一步開(kāi)發(fā)高效安全抗糖尿病新藥的化合物前期選擇指明方向。

此外，易偉還對(duì)獲得的潛力化合物進(jìn)行與PPARγ復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)培養(yǎng)及解析工作，并依據(jù)晶體結(jié)構(gòu)解析信息系統(tǒng)闡述結(jié)構(gòu)—活性構(gòu)效關(guān)系，進(jìn)而闡明了一大類化合物選擇性調(diào)控PPARγ功能機(jī)制，為今后以PPARγ為靶點(diǎn)的高效安全抗糖尿病藥物的開(kāi)發(fā)提供了機(jī)制基礎(chǔ)及理論依據(jù)，將有助于科學(xué)研究、臨床應(yīng)用的穩(wěn)定和持續(xù)進(jìn)步。

強(qiáng)夯地基促創(chuàng)新

從2002年第一次跨入醫(yī)藥研究領(lǐng)域，易偉便本著理論與技術(shù)并駕齊驅(qū)的理念，將所走的每一步踩實(shí)。他曾利用過(guò)渡金屬催化C-H活化策略完成多個(gè)天然產(chǎn)物全合成及結(jié)構(gòu)改造工作，為后續(xù)的有機(jī)合成奠定下基礎(chǔ)。他立足晶體結(jié)構(gòu)解析與創(chuàng)新藥物分子優(yōu)化設(shè)計(jì)等工作，游走在糖尿病、炎癥、癌癥、HCV、NAFLD及PCOS等多個(gè)關(guān)鍵疾病領(lǐng)域，歷經(jīng)了由藥物發(fā)現(xiàn)至臨床應(yīng)用的各個(gè)主要環(huán)節(jié)，從而也為自身積累下厚重的藥理學(xué)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。

幾年間，他先后負(fù)責(zé)了科技部“973”計(jì)劃子課題、國(guó)家自然基金青年項(xiàng)目、上海市自然基金面上項(xiàng)目等，與國(guó)內(nèi)外科研院所開(kāi)展了長(zhǎng)期的交流合作，建立起一整套化合物的設(shè)計(jì)與合成及其所需體內(nèi)外生物活性評(píng)價(jià)體系及方法系統(tǒng)，為科研工作創(chuàng)生源源不斷的動(dòng)力。與此同時(shí)，這幾年來(lái)易偉不斷完善實(shí)驗(yàn)條件，根據(jù)需要配備相關(guān)儀器設(shè)備，熟練掌握技術(shù)方法手段，亦為每個(gè)項(xiàng)目合理配置人員結(jié)構(gòu)，從細(xì)節(jié)上落實(shí)的各項(xiàng)嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)切實(shí)保障了工作的順利開(kāi)展。

在廣東省自然科學(xué)基金杰出青年基金的大力扶植下，易偉帶領(lǐng)項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的“基于結(jié)構(gòu)的新型PPARγ選擇性調(diào)控劑作為抗II型糖尿病候選藥物發(fā)現(xiàn)及其調(diào)控機(jī)制研究”推進(jìn)順利。在前期基礎(chǔ)研究、人才配備到位的前提下，他們將藥物化學(xué)、藥理學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等多學(xué)科融合，通過(guò)金屬催化吲哚C2-H活化、體內(nèi)外生物活性的評(píng)估、構(gòu)效關(guān)系的分析以及蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)解析進(jìn)行結(jié)合統(tǒng)籌指導(dǎo)。他們?cè)O(shè)計(jì)了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的吲哚衍生物新穎結(jié)構(gòu)，同時(shí)基于C2位在吲哚化學(xué)反應(yīng)中占據(jù)的重要位點(diǎn)，利用熱門過(guò)渡金屬如銠催化C-H活化/C-C或C-N鍵形成的方法來(lái)高效構(gòu)建一批C2位官能團(tuán)化的新型吲哚衍生物，使得難于合成的C2位取代衍生物合成簡(jiǎn)潔、易得。據(jù)介紹，該方法與傳統(tǒng)有機(jī)合成方法相比，具有反應(yīng)條件溫和、適應(yīng)性強(qiáng)、反應(yīng)系統(tǒng)高效、原子經(jīng)濟(jì)性好、容易大規(guī)模制備的特征。

當(dāng)前，易偉正帶領(lǐng)著他的科研團(tuán)隊(duì)砥礪而行。夯實(shí)理論與技術(shù)基礎(chǔ)的同時(shí)，他們將工作落實(shí)到每一個(gè)步驟，保證人員搭配、責(zé)任分工明確，積極推行對(duì)外合作交流，以期實(shí)現(xiàn)共贏局面。未來(lái)的醫(yī)藥藍(lán)圖正等待著他們新一代的醫(yī)藥研究人員去開(kāi)拓。