hARD1基因與大腸癌診治展望

摘要：大腸癌對人類生存威脅逐年上升，大腸癌細胞凋亡通道的調控是對其診斷、治療開拓新的方法，hARD1基因近年來受到廣泛重視和研究，發現其在多種腫瘤疾病中出現異常表達，且與腫瘤的增值、分化、凋亡代謝等方面關系密切。本文主要探討hARD1基因與癌細胞凋亡相關研究的分析，并對hARD1對腫瘤治療和診斷等方面提進行展望。

關鍵詞：大腸癌、hARD1基因、細胞凋亡、乙?；饔?/p>

大腸癌（colorectal cancer CRC）是常見的消化系統腫瘤，全球每年新發病例約120萬[1]，因中國地區飲食結構、生活習慣等多方面因素影響，發病率和死亡率出現逐年上升趨勢，且患病年齡明顯提前，相較歐美地區提前10余年?，F今大腸癌缺乏早期診斷方法及術后治療靶點，晚期癌癥患者預后差，因此本文通過探討大腸癌細胞凋亡的分子機制和hARD1對細胞凋亡的影響，進而探討大腸癌治療前景。

1.凋亡途徑及凋亡因子概述

大腸癌的發生是一個多階段多步驟的、涉及多個基因改變的復雜過程。大腸癌的發生與飲食、慢性炎癥和遺傳因素相關，還與細胞凋亡（apoptosis）密切相關。細胞凋亡是機體細胞的一種程序化死亡過程[2]，該過程受相關基因調控，在正常生理活動中抑制或促進細胞凋亡的發生。因此，細胞凋亡的調控對于大腸癌及其它腫瘤細胞的發生及發展有巨大影響。

細胞凋亡的分子機制主要包括以下幾種途徑：死亡受體介導細胞凋亡途徑；線粒體介導細胞凋亡途徑；粒酶介導細胞凋亡途徑；內質網介導細胞凋亡途徑；Anoiki介導細胞凋亡途徑。[3]大量研究表明，死亡受體介導細胞凋亡途徑和線粒體介導細胞凋亡途徑是兩條介導細胞凋亡的主要通路，其介導凋亡通路可被相關凋亡因子調控。包括促進凋亡發生：Bcl-2、BCL-w、Mcl-1等；抑制凋亡發生：Bax、Bad、Bid等。

2.hARD1作用機制概述

2.1作用機制

hARD1是一種N-乙?；D移酶（N-acetyltransferase，NAT），hARD1是酵母N2乙酰基轉移酶基因ARD1的人類同源基因，它與NAT1基因結合成為NatA復合體，對細胞內多種蛋白的乙酰化相關[4]。hARD1編碼的蛋白與N-乙酰基轉移酶NATH結合形成具有乙酰基轉移酶活性的復合物，發揮蛋白質N-a乙?；呋δ茉摶蚨ㄎ挥谌巳旧wxq28區域，全場5019bp，含有7個外顯子，編碼235個氨基酸，蛋白質分子預測量為26.5KD[5]。hARD1廣泛表達于人體多種組織，包括腦、心、肝、骨骼肌、腸、脾、腎等[6]，在細胞水平上，主要表達于胞漿中，在胞核中只有微量表達[7，8]。

2.2相關研究進展

（1）hARD1與凋亡研究進展

ARNESEN等[9]研究發現，柔紅霉素（daunorubicin，DNR）誘導Hela細胞等多種細胞凋亡時，觀察ARD1發生裂解，再次應用siRNA抑制ARD1表達，細胞在低濃度DNR誘導下即發生凋亡，即在hARD1表達被抑制時，可明顯促進細胞凋亡發生。XU等[10]研究發現，ARD1通過RelA/p65來調節髓細胞白血病-1基因（myeloid cell leukemia-1，MCL1）的表達，進而對細胞凋亡進行調控。PARK等[11]研究發現，通過RNA干擾技術抑制ARD1表達，可以使多柔比星失去誘導 NF-κ活性；相反，ARD1的高表達可以加強其誘導活性。免疫熒光實驗揭示 ARD1 通過乙?；D移酶區域和核糖體滅活蛋白1（ribosome inactivating protein 1，RIP1）反應，ARD1 的 N-端和乙?；D移酶區域是多柔比星誘導NF-κ活性通路所必須的。ARD1與RIP1的反應在DNA損傷誘導NF-κ通路有著重要作用，ARD1的活性和其位于胞核中對該通路發生有著重要意義。

（2）hARD1與大腸癌研究進展

REN等[12]發現在50例大腸癌組織標本中，其中41例hARD1蛋白呈高表達，對應50例正常標本中，僅12例標本出現hARD1蛋白低水平表達，另有20例結腸炎組織標本中hARD1蛋白未檢出。同時，在6株大腸癌細胞系中，hARD1在mRNA和蛋白水平均出現高表達，進而總結hARD1可能為大腸癌的診斷提供新靶點。白松等[13，14]研究發現，hARD1在正常大腸組織、大腸腺瘤、大腸癌組織中表達水平由低到高呈現，其中hARD1在正常大腸組織中基本不表達，同時提出hARD1的表達與大腸癌的分化有關，其表達水平在人大腸高分化腺癌中明顯高于中低分化腺癌，在中低分化腺癌中高于粘液腺癌，可得出hARD1的表達水平與惡性程度呈負相關。

3.展望

hARD1 作為一種乙?；D移酶，承擔蛋白質乙?；氊煟诩毎鲋?、凋亡、分化、代謝等方面，發揮著不可或缺的作用。hARD1乙?；毡榘l生于真核生物的各種蛋白質中， 屬于轉譯后修飾， 在各種不同的真核生物蛋白質中大約85%存在乙?；揎?， 它對蛋白質的穩定性和活性產生重大影響[15]。hARD1的表達與腫瘤的發生、發展有關，但具體影響機制仍未明確。已有大量研究證實，hARD1與許多信號分子相關 聯，如： 缺氧誘導因子-1α、β-catenin/cyclin D1、TSC2、肌球蛋白輕鏈激酶、DNA甲基轉移酶1/鈣粘蛋白E、核糖體滅活蛋白1等，這些反應中，hARD1 充當著催化乙酰轉移酶作用，這是hARD1表達對腫瘤細胞生長和凋亡影響的體現。hARD1與腫瘤發生發展密切相關，這為尋找hARD1作用大腸癌細胞靶分子的研究提供了啟示， 同時也暗示細胞內蛋白的乙?；c腫瘤的發生有密切關系， 為研究腫瘤發病機制提供了一條新的途徑。

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作者簡介：趙陽（1991.1-），男，漢族，籍貫：陜西西安人，昆明醫科大學第一臨床學院，15級在讀研究生，碩士學位，專業：外科學，研究方向：大腸腫瘤。