5th—1例哌拉西林他唑巴坦致藥物熱的病例分析

摘要：藥物熱是指因藥物使用后直接或間接引起的患者發(fā)熱，是藥物不良反應(yīng)癥狀之一。發(fā)熱見于很多疾病，感染性疾病是發(fā)熱的主要病因，而抗菌藥物是主要的治療藥物，尤其是β-內(nèi)酰胺類抗生素在各個(gè)系統(tǒng)的感染中得到廣泛應(yīng)用，由此產(chǎn)生的藥物不良反應(yīng)也比較常見。藥物熱在當(dāng)前臨床發(fā)熱癥中已占到2.5%～10%，因此應(yīng)當(dāng)引起高度重視。筆者對(duì)1例抗感染治療過程中應(yīng)用哌拉西林他唑巴坦出現(xiàn)藥物熱的病例進(jìn)行討論。

關(guān)鍵詞：哌拉西林他唑巴坦；藥物熱

1、病例介紹

患者，女，59歲，體重45kg。因反復(fù)咯血3年余，再發(fā)1天入院。患者3年前確診為支氣管擴(kuò)張，經(jīng)治療后癥狀有所改善，1年余前患者癥狀反復(fù)發(fā)作，考慮合并真菌感染，規(guī)律服用伏立康唑抗真菌治療。9月余前復(fù)診，考慮結(jié)核可能性大，予利福噴汀、異煙肼、乙胺丁醇診斷性抗結(jié)核治療，后加用克拉霉素繼續(xù)治療。1天前患者出現(xiàn)咳嗽、咯血，鮮紅色，量少，自行服用腎上腺色腙后無咯血，予氨甲環(huán)酸、頭孢地嗪治療后癥狀較前好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步治療收治入院。體格檢查示呼吸、脈搏、心率、血壓均正常。皮膚黏膜無損傷、無異常。發(fā)育正常，營養(yǎng)良好。肺部未聞及干濕性啰音。入院診斷：1.支氣管擴(kuò)張伴咯血 2.繼發(fā)型肺結(jié)核 3.非結(jié)核分枝桿菌感染未排 4.乙型肝炎病毒攜帶者 5.慢性淺表性胃炎 6.右耳前瘺術(shù)后 7.脊髓灰質(zhì)炎后遺癥。

2、治療方法

入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)、肝腎功能、生化、出凝血常規(guī)均無異常。給予哌拉西林他唑巴坦4.5g q6h ivdrip抗感染治療，繼續(xù)給予異煙肼0.3 qd、乙胺丁醇0.75 qd、克拉霉素0.25 bid抗結(jié)核治療。同時(shí)予腎上腺色腙止血，埃索美拉唑護(hù)胃，多烯磷脂酰膽堿護(hù)肝治療。患者靜滴哌拉西林他唑巴坦后出現(xiàn)全身皮疹、眼瞼水腫、伴有瘙癢，予非那根處理后皮疹消退，但顏面部仍有水腫，同時(shí)伴有發(fā)熱，體溫39.8℃。血常規(guī)示：WBC3.06×109/L，N%56.1%，Hb135g/L，PLT173x109/L，肝功：ALT 20U/L，AST28 U/L，出凝血常規(guī)、D二聚體正常。停用哌拉西林他唑巴坦，同時(shí)予地塞米松3mg qd抗過敏治療，患者體溫逐步恢復(fù)正常。復(fù)查血常規(guī)示：WBC3.52×10^9/L，N%44.5%。出院診斷：1.支氣管擴(kuò)張伴咯血 2.繼發(fā)型肺結(jié)核 3.非結(jié)核分枝桿菌感染未排 4.乙型肝炎病毒攜帶者 5.慢性淺表性胃炎 6.右耳前瘺術(shù)后 7.脊髓灰質(zhì)炎后遺癥。

3、討論與分析

3.1不良反應(yīng)因果關(guān)系分析

藥物熱的藥物熱的發(fā)生機(jī)制可能與以下因素有關(guān) ：1）變態(tài)反應(yīng)：藥物作為全抗原或半抗原進(jìn)入體內(nèi)與體內(nèi)的蛋白結(jié)合后均能產(chǎn)生抗體，抗原-抗體復(fù)合物被吞噬細(xì)胞吞噬后即釋放內(nèi)源性致熱源；2）特異性體質(zhì)患者應(yīng)用某些藥物時(shí)引起溶血性貧血或惡性高熱導(dǎo)致藥物熱； 3）藥物中混有致熱原；4）病原體被藥物大量殺死后釋放出異性蛋白或毒素；5）藥物毒性反應(yīng)：藥物通過直接刺激體溫調(diào)節(jié)中樞，或增加機(jī)體代謝致周圍血管收縮，減少出汗所致。

哌拉西林他唑巴坦（特治星）由哌拉西林與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦按8：1比例組成的復(fù)合制劑，不僅對(duì)嗜血桿菌屬、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬和假單胞菌屬、不動(dòng)桿菌屬等革蘭陰性菌有良好的抗菌作用，對(duì)部分革蘭陽性菌如葡萄球菌、溶血性鏈球菌等也有較強(qiáng)的抗菌活性。適用于敏感細(xì)菌所致的呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、敗血癥、膽道感染、腹腔感染及婦科感染、皮膚及軟組織感染、心內(nèi)膜炎等。常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹，也有報(bào)道哌拉西林他唑巴坦致藥物熱、血液系統(tǒng)損害、過敏性休克、骨骼肌肉系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)及心血管等系統(tǒng)的損害。該患者既往無相關(guān)藥物過敏史，在使用哌拉西林他唑巴坦后便出現(xiàn)出現(xiàn)全身皮疹、眼瞼水腫、伴有瘙癢，同時(shí)伴有發(fā)熱，體溫39.8℃。臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，相關(guān)研究中指出β-內(nèi)酰胺類抗生素中哌拉西林致藥物熱最多，約占1/3。患者既往長期服用抗結(jié)核藥物，通過相關(guān)文獻(xiàn)的調(diào)查，袁慧等在抗結(jié)核藥物引起副作用的604例臨床分析中提示藥物熱在所有抗結(jié)核藥物副作用中發(fā)生的比例為2.8%，范琳等總結(jié)得出肺結(jié)核化療過程出現(xiàn)發(fā)熱的原因中抗結(jié)核藥物引起的藥物熱占14.8%（18/122）。但抗結(jié)核藥物所致的藥物熱一般出現(xiàn)在初次用藥的1-2個(gè)月，因此可以排除抗結(jié)核藥物所引起的藥物熱反應(yīng)。

3.2哌拉西林他唑巴坦致藥物熱發(fā)生的機(jī)制

哌拉西林他唑巴坦最易引起藥物熱的原因可能與其分子量較小，屬于半抗原，易與蛋白結(jié)合而引起藥物熱。哌拉西林他唑巴坦引起的藥物熱可能為變態(tài)反應(yīng)性藥物熱，其半抗原與大分子蛋白質(zhì)結(jié)合后具有抗原性，通過刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體。抗體抗原形成免疫復(fù)合物，直接或在補(bǔ)體作用下刺激吞噬細(xì)胞釋放內(nèi)源性致熱物質(zhì)。其降解產(chǎn)物青霉素烯酸與蛋白質(zhì)的氨基相結(jié)合形成的青霉素噻唑蛋白即可引起藥物熱。同時(shí)，抗原可致敏T淋巴細(xì)胞釋放激素類物質(zhì)。刺激單核細(xì)胞和其他吞噬細(xì)胞釋放內(nèi)源性致熱物質(zhì)而引起發(fā)熱。同時(shí)還可能與藥物制劑生產(chǎn)廠家、生產(chǎn)工藝和批號(hào)的不同有關(guān)，藥物在生產(chǎn)過程中也有混入致熱源的可能，同樣是引起藥物熱的原因之一。

3.3哌拉西林他唑巴坦致藥物熱的發(fā)生率

劉茂柏等[9]對(duì)361例抗菌藥物所致藥物熱文獻(xiàn)分析中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，青霉素類所致的藥物熱占48.48%，陳灝等β- 內(nèi)酰胺類抗生素致藥物熱的臨床特征中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，哌拉西林他唑巴坦致藥物熱為20%。

4、總結(jié)

臨床藥師通過參與設(shè)計(jì)臨床藥物治療方案，與臨床相結(jié)合，針對(duì)患者進(jìn)行合理藥學(xué)監(jiān)護(hù)，有助于患者的治療和疾病的控制，降低不良反應(yīng)。臨床藥師參與臨床用藥的實(shí)踐可以使臨床用藥更加規(guī)范、合理，更好的體現(xiàn)個(gè)體化用藥及監(jiān)護(hù)

參考文獻(xiàn)：

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[3]雒志明，暢怡，聶秀紅.國產(chǎn)哌拉西林/舒巴坦與進(jìn)口哌拉西林/他唑巴坦治療下呼吸道感染的成本-效果分析[J].中國新藥雜志，2008.17（8）：693.

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