探索“分子”世界

生命有機化學國家重點實驗室是我國籌建的第一批國家重點實驗室之一。1988年實驗室論證建設計劃，1989年實驗室開始建設，1990年實驗室經中科院批準邊建設邊開放，1991年12月實驗室通過驗收，并于1992年正式開放運行。

實驗室以“基于有機小分子的化學生物學”為研究方向。集成利用現代有機合成化學、物理有機化學、結構生物學和計算生物學、分子生物學、細胞生物學和分子藥理學等學科的研究手段和方法，發展具有重要生物活性的有機小分子，并闡明其與生物大分子的相互作用，為解析生物大分子的功能，闡明生命過程中的信息傳遞和分子識別等提供理論與技術支撐，為新醫藥和新農用化學品的研發提供先導化合物；同時發展創制這些化合物的有機合成和生物合成的新方法。

勇摘科研碩果

自成立以來，實驗室圍繞上述研究目標，主要以下述5個方向展開了研究工作：

具有重要生物活性的復雜天然產物研究。實驗室針對具有抗癌、抗炎、抗菌以及神經活性的生物堿、環肽、甾體及糖類天然產物進行了全合成、結構一活性關系及其與靶分子作用機制的研究。

重要生命過程的小分子調節劑的研究。實驗室針對在細胞內外信號傳導過程中的一些關鍵因子，如，G-蛋白偶聯受體、蛋白激酶以及細胞凋亡過程和自吞噬過程，對發展高活性，高選擇性的小分子調節劑進行研究，并把其應用于了解生物大分子功能的研究中。

有機小分子與生物大分子相互作用的結構生物學研究。利用單晶衍射、NMR和計算模擬等技術，實驗室研究了生物大分子及其與活性小分子的復合物的結構和構象，并在原子水平探討活性小分子，如藥物分子作用的內在機制。

生物合成和組合生物合成研究。實驗室對具有重要生物活性的聚酮、聚肽及聚酮/聚肽雜合類天然產物，從克隆生物合成基因簇出發，在建立生物合成途徑和闡明新型酶學機制的基礎上，運用組合生物合成的策略獲得結構類似物，以滿足藥物發現和發展過程中對于結構多樣性的需求。

有機合成的方法學研究。針對具有重要生理活性的復雜分子的合成，實驗室發展了新的催化和轉化方法，并將它們用于復雜生物活性分子的全合成，以及臨床醫藥、農藥等化學品的工業化生產中。

圍繞這些研究方向，并通過各種人才引進措施，實驗室已建立了一支以青年科學家為主、學科專業搭配較合理的化學生物學交叉研究隊伍，并已開展了卓有成效的合作研究。目前，不少實驗室成員被聘為國內外學術組織的成員和著名學術期刊的顧問編委。在實驗室全體成員共同努力下，如今，實驗室已在上述研究方向中取得重要進展：

完成了包括Halipeptm A.LepadinsD、E、H，Chlorofusin，CandicanosideA，PapuamideB，SalinamideA和LobatosideE等10類具有重要生理活性的復雜天然產物的第一次全合成工作。這些成果基本上都是與國際上數個研究小組競爭的情況下取得的，這進一步顯示了實驗室在這個領域的研究水平。同時，實驗室圍繞具有強抗腫瘤活性的番荔枝內酯、OSW皂甙和apratoxinA等復雜天然產物，開展了結構一活性關系及可能的作用機制的研究，為揭示這些天然產物的生物活性的成因提供了重要支撐。

研究并獲得了一些分別作用于趨化因子受體、IAP蛋白、冠狀病毒蛋白水解酶、基質金屬蛋白酶等重要藥靶的選擇性調節劑，以及一些細胞自吞噬的激活劑和抑制劑。其中，實驗室發現的一個趨化因子受體拮抗劑已經完成了作為治療愛滋病新藥的I期臨床研究，并成功地實現了知識產權的國際轉讓：有關冠狀病毒蛋白水解酶廣譜性抑制劑的工作被Nature等雜志評論為“為發展治療由于冠狀病毒導致的疾病開辟了新的方向”；而有關細胞自吞噬的激活劑的工作被Cell雜志評價為“該工作為分析了解自體吞噬的機制以及亨廷頓舞蹈病等神經退行性疾病的治療提供了重要資料”。

完成了具有良好抗菌活性的Chlorothricin和SaframycinA，抗腫瘤作用的天然產物AzinomycinB和SaframycinA，以及硫肽類抗生素Nocarthiacin等的生物合成途徑的研究，并采用組合生物合成的方法合成了部分天然產物的衍生物。同時，通過代謝途徑的遺傳修飾，得到了紅霉素發酵過程中有效組分的比例得以優化和產量獲得提高的新菌株，并已經在工業制造中完成放大和生產。

建立了一類通用方法。實驗室從芳香類氨基酸出發，通過分子內氫鍵誘導，構筑生物模擬的二級結構，如折疊、螺旋及交替型結構，并系統研究了其作為受體分子對糖及手性有機小分子的識別作用。利用NMR和X-射線衍射方法研究了蝎毒素、谷胱甘肽轉移酶、植物核糖核酸酶馬干鈴和二硫鍵氧化還原酶等蛋白的結構一功能關系及基質金屬蛋白酶與藥物活性分子的相互識別機制。這些結果對于解釋生物活性大分子和小分子的相互作用機制提供了重要的根據。

發展了氨基酸促進的Ullmann類C-N，C-O，C-C，C-S鍵的形成反應。一些反應條件代表著目前Ullmann類反應最溫和的反應條件，利用這些反應發展了合成一系列廣泛存在于生物活性分子中的含氮含氧雜環的新方法。通過發展新的不對稱催化反應和利用串聯反應等方法，實驗室發展了一些合成天然產物和設計的活性分子的關鍵骨架的新方法。其中實驗室在2006-2008年間發展的氨基酸促進的UIImann反應發表以后，已在他人合成研究中得到60多次成功應用。

此外，實驗室還完成了一批蛋白質的結構解析和模擬；闡明了數個具有重要生物活性的聚酮和聚肽類天然產物的生物合成機制，并通過基因調控顯著改進了數個抗生物素的生產工藝；發展了一系列化學反應方法學，被國內外同行成功應用上百次；建立了高水平的，有特色的細胞生物學和分子藥理學研究平臺，培養了一批從事化學生物學交叉學科研究的研究人才。

截至目前，以上這些工作已經發表論文數百篇，授權多項專利。實驗室還曾斬獲國家自然科學獎二等獎、上海市科技進步獎一等獎和上海市自然科學獎二等獎等獎勵。

敞開交流大門

實驗室重視人才培養與學術交流。多年來，實驗室培養出一批批博士、碩士生。目前，從實驗室走出去的博士、碩士已成為領域內領軍人物。同時，實驗室也非常重視學術交流。實驗室自開放以來，堅持實行定期和不定期的重點實驗室學術交流機制。除每年一次的學術委員會會議之外，每年還組織1～4次開放性的全室學術交流活動；并不定期組織和其他兄弟單位、國家重點實驗室、重點藥物企業進行學術交流、項目交流和PI互訪。同時，實驗室積極組織本專業領域的國際會議。曾組織了第九屆中國國際多肽學術大會，共有來自15個國家的100多位外賓參加；還組織了多次其它區域和雙邊會議。此外，實驗室科研人員也積極參加國內外的學術會議，通過交流來提高自己的研究水平，提升國家重點實驗室的影響。據不完全統計，過去實驗室室人員在大型系列性國際性會議上做邀請報告數十次，在其他國際會議、雙邊會議和重要國內學術會議上做邀請報告高達數百次。

實驗室也通過各種渠道和資助積極邀請本領域的國內外專家來實驗室進行學術報告，并進行現場的指導和交流。其中，演講者包括國際著名有機化學家Dieter Seebach、R.R.Schmidt、JamesP.Collman和Steven C.Zimmerman教授，以及J.Org.Chem.雜志主編、Charles Dale Poulter教授、美國化學會有機化學專業委員會主任Barry B.Snider教授等。這些學術報告大大活躍了實驗室的學術氣氛，使實驗室的老師和學生對本領域的最新進展有了進一步的了解。

與其他大學或研究單位通過優勢互補，進行人才培養也是實驗室對外合作開放的一個重要特點。截至目前，實驗室和國內其他單位聯合培養了多名研究生，并接待了國內外研究學者來進修或進行合作研究。這些活動使實驗室的輻射作用得到大大加強，既擴大了實驗室在國內外的影響，也間接地為國家培養了大量的科研人才。更值得一提的是，實驗室接受慕尼黑工業大學畢業的Sacha Breeger博士（德國DAAD資助）和蘇黎士大學的Martin Lovchik博士分別進行為期1年多的博士后研究，表明了實驗室的國際影響正在日漸增強。

時代日新月異，在未來的發展中，實驗室將跟隨時代的發展步伐，緊緊圍繞以上研究方向，加強人才引進、平臺建設和多學科的交叉與合作，力爭做出有重要國際影響的科研工作。