達比加群酯在非瓣膜病房顫抗凝治療中的臨床觀察

劉育慧　李紅月　張淑蘭　耿清峰　楊永利　宋春秋

【摘要】目的 探討達比加群酯對非瓣膜病房顫患者抗凝治療的效果。方法 選擇CHADS2評分≥1分的140例非瓣膜病房顫患者作為觀察對象，隨機分為觀察組76例（達比加群酯治療）和對照組64例（華法林治療），觀察1年中腦栓塞、TIA（短暫性腦缺血發作）、其他部位動脈栓塞及各種出血的發生率。結果 觀察組發生缺血性卒中1例，對照組發生缺血性卒中和TIA各1例，差異無統計學意義（1.32%比3.13%，P=0.46）；觀察組各種出血的發生率低于較對照組，但未達到統計學差異（1.32%比6.25%，P=0.12）。結論 達比加群酯預防非瓣膜病房顫患者血栓栓塞事件的效果不劣于華法林。

【關鍵詞】達比加群酯；非瓣膜病房顫；抗凝治療

【中圖分類號】R541.7+5 【文獻標識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.12..02

非瓣膜病房顫（Nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）指經臨床及超聲證實沒有風濕性心臟病、人工瓣膜置換或瓣膜修補的患者發生的房顫，占房顫的絕大部分。缺血性卒中是房顫最為嚴重的并發癥，與無房顫患者相比，房顫患者的卒中風險升高約5倍，且房顫相關卒中致殘和致死率更高[1-2]。預防卒中是房顫綜合管理的重要內容。抗凝治療是房顫治療的基石。華法林是臨床證據最充分、使用最普遍的口服抗凝藥物，但由于劑量個體差異大、受很多藥物、食物影響，需頻繁監測INR（國際標準化比值），加上醫生對華法林所致出血的過度擔心，影響了其在臨床的廣泛應用[3]。達比加群酯是一種直接凝血酶抑制劑，口服后轉化為活性代謝產物—達比加群，達比加群不僅與游離型IIa因子結合，還可以與血栓結合型IIa因子結合，阻斷了凝血瀑布的最后步驟，達到抗凝治療的目的，并且具有較高的安全性。本研究通過對達比加群酯和華法林在非瓣膜病房顫治療中的對比，觀察達比加群酯的抗凝治療的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2014年1月-2015年1月以“非瓣膜病房顫”為診斷的門診及住院患者140例作為觀察對象，隨機分為觀察組和對照組，觀察組76例中男性40例，女性36例，年齡最小43歲，最大78歲，平均年齡（65±3.22）歲；對照組64例中男性36例，女性28例，年齡最小40歲，最大77歲，平均年齡（64±3.51）歲。病例入選標準：所有患者符合WHO規定的NVAF診斷標準；CHADS2評分≥1分；肝、腎功能正常；無應用抗凝藥物治療史；無華法林及達比加群酯禁忌癥；患者和家屬知情同意，自愿參與。兩組患者在性別、年齡、合并疾病、CHADS2評分等基線資料上無統計學差異（P>0.05）。

1.2 治療方法

兩組患者在心內科常規治療及控制心室率的基礎上，給予口服抗凝藥物治療。觀察組給予達比加群酯110 mg/次、每日2次，整個膠囊口服，禁咀嚼、壓碎或掰開服用，若漏服，應于當天補服，兩次用藥間隔不低于6小時；對照組給予華法林口服，根據INR（控制在2-3）調整藥物劑量。

1.3 評定指標

跟蹤隨訪1年，詳細記錄腦栓塞、TIA、其他部位動脈栓塞及各種出血事件的發生率。

1.4 統計學處理

采用SPSS 18.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，對數據進行x2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 血栓栓塞事件的比較

達比加群酯組發生缺血性卒中1例，華法林組發生缺血性卒中和TIA各1例，差異無統計學意義（1.32%比3.13%，P=0.46）。

2.2 兩組出血事件發生情況比較

達比加群酯組未發生嚴重出血，發生血尿1例，華法林組發生腦出血1例，輕微出血3例，達比加群酯組出血事件發生率有降低的趨勢，但未達到統計學差異（1.32%比6.25%，P=0.46）。

3 討 論

為降低NAVF所致的栓塞事件，抗凝治療是重要的藥物治療之一。華法林抗凝治療效果肯定，但在臨床抗凝治療中應用嚴重不足，我國部分地區回顧性調查顯示住院房顫患者中僅有6.6%服用華法林，在應用華法林抗凝者中近1/4未監測INR，或INR保持在無效的低水平（1.3～1.5）[1-4]。達比加群酯作為新型人工合成的抗凝藥物，屬于非肽類凝血酶抑制劑，能夠轉化為達比加群，轉化水解過程不受細胞色素P450同工酶或其他氧化酶還原酶影響。另外，體外研究發現，達比加群也不抑制細胞色素P450同工酶活性，因此，達比加群酯與經肝臟P450同工酶代謝的藥物很少有相互作用[5]。達比加群酯的安全有效劑量范圍比較寬，而且其主要以原型由腎臟排泄，少部分由肝臟排出，因此，在應用過程中無需監測INR，患者的依從性較高[6]。RE-LY研究[7]共入選平均CHADS2評分為2.2分的NAVF患者18113例，其中中國入選了541例。結果顯示：達比加群酯110 mg組療效與華法林相當（1.54%比1.71%，P=0.30），大出血風險顯著低于華法林（2.87%比3.57%，P=0.003）；達比加群酯150 mg組療效優于華法林，相對風險降低34%（1.11%比1.71%，P<0.001），大出血風險相當（3.32%比3.57%，P=0.32）。本研究發現，達比加群酯在預防缺血性卒中及外周動脈栓塞的年發生率上與華法林相當（1.32%比3.13%，P=0.46），各種出血事件的發生率較華法林有降低趨勢，但未達到統計學差異（1.32%比6.25%，P=0.12），可能與樣本量較小有關。達比加群酯為眾多非瓣膜病心房顫動患者提供了一個新的選擇，目前在我國人群中使用經驗尚少，需要在臨床應用中積累更多的數據，使更多非瓣膜病房顫患者獲益。

參考文獻

[1] 中華醫學會心血管病學分會.中國部分地區心房顫動住院病歷回顧性調查[J].中華心血管病雜志，2003，31：913-916.

[2] 胡大一，孫藝紅，周自強，等.中國人非瓣膜性心房顫動腦卒中危險因素的病例-對照研究[J].中華心內科雜志，2003，42：[157-161].

[3] 孫藝紅，胡大一.華法林對中國人心房顫動患者抗栓的安全性和有效性研究[J].中華內科雜志，2004，43：258-260.

[4] 周自強，胡大一，陳 婕，等.中國心房顫動現狀的流行病學研究[J].中華內科雜志，2004，43：491-494.

[5] StangierJ.Clinicalpharmacokineticsandpharmacodynamicsoftheoraldirectthrombininhibitordabigatranetexilate[J].ClinPharmacokinet，2008，47：285-295.

[6] 張媛.新型抗凝藥物達比加群酯的臨床應用[J].中華心臟與心律電子雜志，2014，2（3）：47-49.

[7] ConnollySJ，EzekowitzMD，YusufS，etal，andtheRE-LYSteeringCommitteeandInvestigators.Dabigatranversuswarfarininpatientswithatrialfibrillation.NEnglJMed，2009，361：1139-1151.