讓轉基因動物造福人類

劉宇 趙春江

轉基因動物是指基因組中整合有外源基因的動物。每個生物個體都有一套自己的基因組，不是自己的那就是外源了。那么，外源基因是怎么整合到動物體內的呢？

顯微注射是很常用的一個方法，操作者利用極細的玻璃微量注射針，將外源基因片段直接注射到受精卵、原核期胚胎或培養的細胞中，通過基因重組等過程使外源基因嵌入到宿主的染色體內。除此之外，精子載體法、逆轉錄病毒介導法和轉基因克隆技術也是會用到的方法。

許多人談“轉”色變，認為“外來”的就是危險的。其實，轉基因并不可怕，科學家并不是隨意給動物引入外源基因，而是賦予其特定的用途，使其造福人類。比如，轉基因動物在生物領域可以用來研究基因功能；在醫療領域可為研究疾病的發病機理、治療途徑及藥物鑒定提供理想模型，也可以借此獲得異體移植器官、生產珍貴藥用蛋白等；在育種領域可按照人類的意愿改良動物的遺傳品質，還可改良家畜生長特性，提高飼料利用率和產量。因此，轉基因動物有著廣泛的應用前景，轉基因動物研究蘊含著巨大的價值。

轉基因動物研究模型

今年3月，中國科學家李曉江、賴良學等在《細胞》雜志上發表了建立亨廷頓舞蹈病基因敲入豬模型的論文，該模型為世界首例。顧名思義，亨廷頓舞蹈病（HD）的癥狀表現為肢體的舞蹈樣動作。1872年，英國外科醫生喬治·亨廷頓首次描述了該病的臨床及遺傳特點。這是一種遲發性神經退行性遺傳病，具有年齡依賴性和選擇性神經元變性的特征，發病年齡一般為30～50歲，發病后15～20年死亡。該病主要侵害基底節和大腦皮質，具有高度的區域選擇性。基底節運動通路受損引發運動過度；大腦皮層受損導致患者認知功能障礙，晚期HD患者多現癡呆。

不少神經性遺傳疾病在高等動物間有著相似的神經病理學機制，也凸顯了用更接近人類的大型哺乳動物作為疾病研究模型的必要性。在豬研究模型出現之前，科學家已成功研制出該疾病的小鼠模型并廣泛應用于對HD的研究之中。但后來的研究發現，HD小鼠模型的病理表現明顯不同于人類，畢竟嚙齒類動物還是和大體型哺乳動物有著很大的差別。

與小型哺乳動物相比，豬在遺傳、解剖和生理上更接近人類。此外，在考慮研制大型人類疾病動物模型效率方面，豬繁殖快、產仔數多，這些也比非人靈長類動物要更有優勢。通過HD豬模型，科學家首次證明了HD患者的癥狀可在大型哺乳動物模型中重現，為深入研究該疾病的發病機制、探索有效治療方法打下了很好的基礎。因此，轉基因“二師兄”可以為醫療事業做出很大的貢獻呢！

食用轉基因動物

美國食品藥品監督管理局（FDA）2015年11月批準了轉基因三文魚上市銷售，加拿大相關監管部門也于2016年5月做了相同的決定。

三文魚學名鮭魚，市場上常見的是大西洋三文魚，口感佳且有營養價值，很受人們喜愛。但是，無論是野生還是人工養殖的三文魚都生長得很慢，到了冬天更是停止生長，至少要3年以上才能達到上市標準，這就會帶來價格高、野生群體數量急劇下降等連鎖問題。此前引起廣泛爭議的用虹鱒在餐桌上代替三文魚，歸根結底也還是因為野生群體供不應求且價格太高導致的。轉基因三文魚的研發初衷正是為了解決生長慢這個難題。那么轉基因三文魚究竟轉了什么基因，來源于什么動物呢？

一共有兩個基因被轉入了大西洋三文魚中，一種是太平洋奇努克三文魚的生長激素基因，另一種是大洋鱈魚的抗凍蛋白基因。太平洋奇努克三文魚和大西洋三文魚同屬鮭科，體型是三文魚中最大的。大洋鱈魚是綿鳚科的一種，血液中含有抗凍蛋白，可以在冰封的寒帶海域生存。轉入了這兩種基因后，即便在寒冷情況下，轉基因三文魚也能快速生長，只要18個月就能長大，而且個頭也比同類非轉基因三文魚要大，飼料也更節省，因而可以更好地滿足人們的消費需求。

即使轉基因三文魚有這么多優點，但人們還是感到很擔心，主要集中在食品安全和生態安全方面。其實大可不必擔心，因為這兩個外源基因的來源—太平洋奇努克三文魚和鱈魚本來就是人們餐桌上常見的食物，食用多年并無問題。至于三文魚中轉入了另一種魚的生長激素，人們吃了會不會引起激素紊亂呢？這也不會的。因為生長激素是要通過皮下注射進入體內才能起到作用，直接口服會被胃腸道吸收分解成氨基酸吸收，失去效果。除了食用安全性，很多環保界人士擔心這些“大家伙”會影響生態平衡，畢竟它們要比野生的大西洋三文魚體型大、生長周期短，具有絕對優勢。研究者們也早就考慮到了這個問題，目前轉基因三文魚都在封閉的海島上養殖，魚苗和育肥期的魚分別在不同的養殖場。由于魚苗只能在淡水中存活，一旦它逃出了養殖場營造的淡水環境，周圍都是海水，根本無法存活；而育肥場周邊環境溫度較高，對于慣于在冷水中生存的三文魚來說，一旦逃出也不能生存。科學家的另一項防護措施是控制轉基因三文魚為雌性，同時通過水產養殖中常用的多倍體繁育技術，利用熱休克讓魚卵都為三倍體，這樣萬一有魚外逃，也無法影響其他魚類。正是由于科學家對于轉基因安全問題的縝密考慮，有效解決了人們所擔心的問題，轉基因三文魚才通過了FDA的批準。作為第一個被批準的轉基因食用動物，轉基因三文魚的整個研制和審查過程經過了25年。從這個例子我們可以看到，研發者和審批者從外源基因的選擇到解決生態安全隱患方面都進行了謹慎的考量。

轉基因動物制藥

目前，科學家們已經成功建立了小鼠、兔、豬、山羊、綿羊、奶牛等多種轉基因動物的生物反應器。有數百種蛋白在小鼠乳腺中獲得高表達，多種重要醫用蛋白已在大動物乳汁中被生產出來，如美、英等國從轉基因山羊獲得的抗凝血酶Ⅲ；從轉基因綿羊得到的α-1-抗胰蛋白酶、人凝血因子Ⅳ；從轉基因牛獲得的α乳白蛋白、乳鐵蛋白等。生物反應器降低了醫用蛋白的生產成本，挽救了很多人的生命。目前，全球已有十多家公司在開展動物乳腺生物反應器的產業化開發。

2006年，美國GTC公司利用轉基因山羊生產的重組人抗凝血酶Ⅲ藥物在歐洲批準上市，成為世界首例成功上市的以轉基因手段生產的藥物，開啟了轉基因動物制藥的新紀元。抗凝血酶Ⅲ在人體中主要由肝臟合成，存在于血漿中，是凝血酶的抑制劑，維持抗凝血平衡。患上抗凝血酶缺乏癥的人，是靜脈血栓栓塞的高危人群。有調查顯示，約85%的抗凝血酶缺乏癥患者，50歲之前至少發生一次血栓性疾病，也有相當一部分人患上血友病。抗凝血酶缺乏癥的患者治療時多要使用抗凝血酶濃縮劑，通常利用正常的人血漿制備，這需要成千上萬的志愿者獻血，同時還可能出現病原微生物感染。從人血液中提取的抗凝血酶既供不應求，又有安全隱患的問題，因此轉基因山羊生產的重組人抗凝血酶Ⅲ就應運而生了。科學家將人抗凝血酶Ⅲ與山羊乳腺特異表達的基因進行整合，然后利用前面我們提到的顯微注射的方法將其轉入山羊的受精卵中。整合有人抗凝血酶Ⅲ基因的受精卵，由代孕母羊孕育出生，待長成成年個體，其分泌的乳汁中就含有重組人抗凝血酶Ⅲ了，后續再經過多重加工工藝就能生產成藥物了。值得注意的是，這些山羊都是經過嚴格體檢并通過美國農業部健康認證的。

轉基因動物其他應用

除了前面介紹的能為疾病做研究模型的轉基因豬、可食用的轉基因三文魚、可以生產藥物的轉基因山羊等，轉基因動物在病毒研究方面也有應用。例如，科學家把人麻疹病毒受體基因CD46轉入小鼠中，表達CD46基因的細胞可支持麻疹病毒的復制，激活淋巴細胞，是一個很好的疾病研究模型，這些都是普通小鼠不能做到的。

長期以來，轉基因安全問題一直是人們關注的熱點問題。應該說對這一問題理性的關注，推動了轉基因產品安全性的提高，對這一新興技術的實用化起到很有益的作用。但也應看到，有些人對轉基因的態度是非理性的，尤其是對轉基因技術和產品未做深入了解，僅憑主觀判斷就持否定態度，這一認識狀況對轉基因技術的合理利用形成了很大障礙。談“轉”先別怕，只要對轉基因安全問題持科學嚴謹的態度，在技術手段上采取必要的防范措施，轉基因技術和產品是可以造福人類的。