FGF-21、人軟骨糖蛋白-39與2型糖尿病大血管病變的相關性①

孫 健，李麗疆，郭三敏，馬明瑤，李相英

(佳木斯大學附屬第一醫院，黑龍江 佳木斯 154003)

FGF-21、人軟骨糖蛋白-39與2型糖尿病大血管病變的相關性①

孫 健，李麗疆，郭三敏，馬明瑤，李相英

(佳木斯大學附屬第一醫院，黑龍江 佳木斯 154003)

目的：討論血清FGF-21、人軟骨糖蛋白-39(YKL-40)程度水平與2型糖尿病大血管病變的相關性。方法：隨機選擇佳木斯大學附屬第一醫院內分泌科住院及門診2型糖尿病患者80例及健康體檢者40例。依據有無大血管并發癥分為：單純2型糖尿病組40例(T2DM組)、2型糖尿病合并大血管病變組40例(MCV組)及健康對照組40例(NC組)。采用ELISA法檢測各組血清FGF-21、YKL-40水平，并檢測FPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HDL-C等。結果：NC組、T2DM組和MCV組的血清FGF-21水平逐漸升高[629.11(474.3，796.4)vs 728.82(612.97，923.01) vs 1218.37(1143.47，1288.29) ng/L，P<0.01]YKL-40水平逐漸升高[(221.06±30.15) vs (323.33±30.86) vs (376.52±49.16)pg/mL，P<0.01]。Spearman相關性分析結果顯示，FGF-21與收縮壓(SBP)、腰圍(WC)、FPG、HbA1c、HOMA-IR呈正相關，與HOMA-β呈負相關；YKL-40與WC、FPG、HbA1c、TG、HOMA-IR呈正相關，與HDL-C呈負相關。結論：FGF-21、YKL-40與2型糖尿病大血管并發癥的發生、發展有著密切的聯系，檢測血清FGF-21、YKL-40對T2DM合并大血管病變的早期預測有重要意義，對2型糖尿病及其并發癥的防治開辟新的途徑。

2型糖尿病；大血管病變；成纖維細胞生長因子-21

人軟骨糖蛋白-39 FGF21是一種參與調控糖脂代謝的重要細胞因子，有促進脂肪代謝和胰島素分泌等生物學功能[1]，同時在增加機體胰島素敏感性和降低體重方面也具有顯著作用。YKL-40 是一條由多肽鏈構成的糖蛋白，參與AS形成過程。巨噬細胞吞噬脂質可分泌大量 YKL-40，YKL-40 能夠影響單核細胞向巨噬細胞的分化，能夠促進血管平滑肌的增生和遷移，因而影響透明質酸的合成而加速動脈粥樣硬化的形成。本研究通過研究T2DM合并大血管病變患者血清FGF-21與YKL-40的表達水平，討論二者與T2DM合并大血管病變的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016-10～2017-03在佳木斯大學附屬第一醫院內分泌科住院及門診T2DM患者80例(按照1999年WHO糖尿病診斷標準納入)及健康體檢者40例。將研究對象按照有無大血管并發癥分為：單純T2DM組40例(T2DM組)、T2DM 大血管病變組40例(MCV組)及健康對照組40例(NC組)。大血管病變患者必須至少符合下面條件之一，確定糖尿病之后：①有腦血管意外史，經頭顱CT或MRI顯示缺血病灶；②有典型心絞痛或心梗病史，心電圖有缺血改變，或冠脈造影確診冠心病；③經超聲檢查證實下肢或頸動脈粥樣硬化斑塊形成、狹窄或閉塞。剔除標準：①患病前出現心腦血管疾病、外周動脈粥樣硬化的患者；②妊娠哺乳期婦女、腫瘤、結核、肝損害、腎病、視網膜病變者、自身免疫疾病、其他內分泌代謝疾病；③糖尿病急性并發癥、急慢性感染、手術、創傷等應激情況；④服用抗纖維化藥物及近期應用激素、其他應激者。本研究方案經醫學倫理委員會批準，研究對象均知情同意。

1.2 研究方法與觀察指標

詳細詢問病史，測定身高、體重、血壓、腰圍、臀圍，計算BMI，清晨空腹(禁食8h以上)，抽取靜脈血測FPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HDL-C等指標，離心后取血清。計算HOMA-IR=FINS×FPG/22.5， HOMA-β=(FINS×20)/(FPG-3.5)。用ELISA測定血清FGF-21、YKL-40水平，試劑盒采購于上海勁馬實驗設備有限公司，步驟嚴格按照說明書操作進行。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 各組一般資料及生化指標比較

T2DM組FPG、HbA1C、TC、TG、LDL-L、HOMA-IR、FGF-21、YKL-40高于NC組，HDL-L低于NC組(P<0.01)。MCV組SBP及DBP高于T2DM組(P<0.01)，BMI高于T2DM組(P<0.01)，FPG、HbA1c、TG、TC、LDL-L、HOMA-IR、FGF-21、YKL-40高于T2DM組，HDL-L低于T2DM組(P<0.01)。見表1。

表1 各組一般資料及生化指標比較

組別HbA1c(%)TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-L(mmol/L)LDL-L(mmol/L)NC5．3(5．2，5．5)1．5(0．79，1．48)3．61±0．661．98(1．79，2．14)1．75(1．45，2．0)T2DM7．45(6．7，8．0)2．53(2．24，3．24)4．76±0．321．53(1．47，1．6)2．51(2．37，2．69)MCV10．95(9．5，11．6)5．04(4．67，5．99)6．33±1．051．25(1．18，1．31)3．24(3．05，3．71)

組別HOMA-IRFGF-21(ng/L)YKL-40(pg/mL)NC2．43(1．71，2．59)629．11(474．3，796．4)221．06±30．15T2DM3．4(1．92，5．44)728．82(612．97，923．01)323．33±30．86MCV7．87(6．02，10．41)1218．37(1143．47，1288．29)376．52±49．16

注：與NC組比較，P<0.01，與T2DM組比較，P<0.01。

2.2 血清FGF-21、YKL-40影響因素的Spearman相關性分析

FGF-21與SBP、FPG、HbA1c、TG、HOMA-IR呈正相關，與HOMA-β呈負相關(P<0.01)。YKL-40與WC、FPG、HbA1c、TG、HOMA-IR呈正相關，與HDL-L呈負相關(P<0.01)。見表2。

表2 FGF-21、YKL-40影響因素的Spearman相關性分析

項目TGTCHDLLDLHOMA-IRHOMA-βFGF21r值0．3040．504-0．6030．4070．579-0．614P值0．0000．0590．0680．1050．0000．000YKL40r值0．3580．458-0．2580．6570．639-0．698P值0．0000．0760．0000．0680．0000．826

2.3 血清FGF-21、YKL-40影響因素的多元線性回歸分析

分別以血清FGF-25、YKL-40為因變量，其他指標為自變量，行逐步多元線性回歸分析，結果提示，TG是FGF-21的獨立危險因素，FPG是YKL-40的獨立危險因素。見表3。

表3 血清FGF-21、YKL-40影響因素的多元線性回歸分析

3 討論

2型糖尿病是一種與不良生活方式有關的慢性疾病，與肥胖、糖脂代謝異常有關，人源性FGF-21基因位于第19號染色體[2]，是一種參與糖脂代謝調控的重要因子，FGF21可以調控葡萄糖轉運子1(glucose tra nsporter 1, GLUT1)的表達并促成葡萄糖在脂肪細胞中的攝取[3]。國外的體外研究發現[1]，低密度脂蛋白(ox-LDL)能誘導血管內皮損傷，FGF21水平反應性升高可抑制內皮細胞的凋亡，并改善內皮細胞的功能，從而阻斷動脈粥樣硬化早期進展。綜合上述研究結論充分證明了FGF-21參與了糖脂代謝，在糖脂代謝中發揮了重要作用。

本研究對3組進行血清FGF-21的檢測，結果顯示，MCV組血清FGF-21水平和FPG、HbA1C水平均高于T2DM組及NC組，且T2DM組高于NC組，說明FGF-21與血糖代謝異常有關，與國外研究[4]結果一致。MCV組HOMA-IR水平高于T2DM組和NC組，T2DM組高于NC組，說明糖尿病合并大血管病變患者出現胰島素抵抗較單純2型糖尿病患者改變更明顯；Spearman相關分析結果提示，FGF-21水平與FPG、HbA1c、TG、HOMA-IR呈正相關，考慮這些因素是影響大血管病變的發生發展，多元回歸分析進一步證實了TG是影響FGF-21的獨立危險因素，提示血清FGF-21與血糖血脂代謝、胰島素抵抗及大血管病變的發生發展有關，但具體機制仍需要今后進一步鉆研探討。

YKL-40是一種屬于殼質酶類似蛋白家族的糖蛋白，國外有[5]研究表明，局部活化的巨噬細胞以及中性粒細胞在炎癥條件下分泌、釋放YKL-40，所以YKL-40多集中在巨噬細胞高聚集區，尤其是在病灶處。胰島素抵抗(IR)是糖尿病發病機制的重要要素之一[6]。YKL-40與胰島素抵抗有相關性，巨噬細胞合成和分泌炎性細胞因子，從而導致IR及T2DM的發生。實驗研究表明YKL-40 水平的升高與糖尿病患者體內長期處于高血糖狀態有關，且與 IR 和血脂參數呈正相關[7]。綜合上述內容說明了YKL-40參與了糖脂類代謝、胰島素抵抗，詳細的機制尚不明確，需進一步研討。

本研究對3組進行血清YKL-40的檢測，結果顯示MCV組血清YKL-40最高，與既往國外研究結果一致[8]；MCV組FPG、HbA1C、TG、HOMA-IR水平均高于T2DM組及NC組，且T2DM組高于NC組，說明合并大血管病變的糖尿病患者較單純糖尿病患者血糖、胰島素抵抗改變更顯著；Spearman相關分析結果提示，YKL-40與FPG、HbA1c、TG、HOMA-IR呈正相關，多元回歸分析更證實了FPG是YKL-40的獨立危險因素。以上說明血清YKL-40與糖代謝及胰島素抵抗有關。

血清FGF-21、YKL-40與T2DM的發生及血糖血脂代謝異常相關，對于MCV患者而言，血清FGF-21、YKL-40水平顯著升高，在今后的臨床工作中可通過檢測T2DM患者血清FGF-21、YKL-40的水平,明確其是否存在大血管病變。2型糖尿病是經漫長的病理過程演變產生的，應采取安全、合理、個體化的治療方案，因此做好早診斷、早治療是對疾病的控制的重要因素[9]，早期及時發現病變情況，便于臨床醫生進一步了解患者的病情，采取相應的治療方案，防止疾病進一步發展，為早期診斷大血管病變提供新的途徑。

[1]LüY，Liu JH，Zhang LK，et al．Fibroblast growth factor 21 as a possible endogenous factor inhibits apoptosis in cardiac endothe-lial cells[J]．Chin Med J(Engl)，2010，123(23)：3417-3421

[2]Suomalainen A，Elo JM，Pietilainen KH，et al． FGF - 21 as a bio-marker for muscle - manifesting mitochondrial respiratory chain deficiencies: a diagnostic study[J]． Lancet Neurol，2011，10(9):806-818

[3]Kharitonenkov A, Shiyanova TL, Koester A,et al. FGF-21 as a novel metabolic regulator[J]. J Clin Invest，2005，115(6):1627-1635

[4]Emanuelli B，Vienberg SG，Smyth G，et al． Interplay between FGF21 and insulin action in the liver regulates metabolism[J]．JClin Invest，2014，124(2):515-527

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[6]李愛群，張磊藝． 高血壓胰島素抵抗患者血漿胰淀素、ADMA 的變化及意義[J]． 黑龍江醫藥科學，2012，35(1):14-15

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[9]李鳳華． 格列美脲片聯合甘精胰島素對 2 型糖尿病的影響[J]．黑龍江醫藥科學，2014，37( 5) :107-108

佳木斯大學研究生科技創新項目，編號：YM2016_033。

孫健(1990～)女，黑龍江黑河人，在讀碩士研究生。

李麗疆(1972～)女，黑龍江佳木斯人，碩士，副教授，碩士研究生導師。E-mail：lilijiang1972@163.com。

R587.1

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1008-0104(2017)06-0077-03

2017-05-20)