早期帕金森病患者腦白質損害的擴散張量成像研究

張亞， 陳博宇， 商秀麗， 范國光

·中樞神經影像學·

早期帕金森病患者腦白質損害的擴散張量成像研究

張亞， 陳博宇， 商秀麗， 范國光

目的采用基于纖維束示蹤的空間統計方法分析(TBSS)早期帕金森病患者擴散張量成像(DTI)數據，研究早期帕金森病患者腦白質結構損害情況及與運動癥狀的相關性。方法18例早期帕金森病(PD)患者(Hoehn-Yahr 1～2級)及22例健康志愿者(對照組)行DTI掃描，采用TBSS技術對兩組受試者的DTI數據進行分析，比較兩組受試者腦白質纖維的部分各向異性(FA)值的差異，及其與帕金森病評估量表(UPDRS-Ⅲ)評分的相關性，測量并比較先發病側與對側大腦白質的FA值。結果全腦分析顯示：與正常對照組相比，PD組雙側額頂部、放射冠、胼胝體和扣帶回的腦白質FA值明顯減低(P<0.05)，且其范圍均與UPDRS-Ⅲ評分呈負相關(r=-0.479～-0.736，P<0.05)；早期PD患者先發病側大腦與對側大腦比較，后放射冠、頂葉及顳葉的腦白質FA值的差異有統計學意義(P<0.05)。結論早期PD患者即可見腦白質纖維結構的改變，大腦白質損害程度與PD患者運動癥狀有密切聯系，PD患者腦白質損害的部位可能存在一定的順序。

帕金森病； 磁共振成像； 擴散張量成像； 纖維束示蹤空間統計分析； 部分各向異性

原發性帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種慢性進行性神經變性疾病，基本病理改變為黑質紋狀體系統的神經元變性壞死和腦白質纖維損傷[1-3]。神經病理學研究發現PD患者的皮層及白質內可見嗜酸性包涵體(Lewy小體)形成和沉積[4]，可能破壞軸突結構而導致白質纖維損傷。根據PD患者癥狀的嚴重程度將其分為早期和中晚期，即將Hoehn-Yahr 1.0～2.5級定義為早期，Hoehn-Yahr 3.0～5.0級定義為中晚期[5]。早期PD患者在常規影像學檢查時多無特異性影像表現，病理學研究證實PD患者只有在腦內多巴胺能神經元缺失量達70%～80%時才會出現臨床癥狀[6]，因此PD的早期診斷較為困難。DTI可直觀顯示腦白質纖維束的走行，在評估腦白質的微觀結構方面較傳統MRI技術更為敏感[7]。部分各向異性(fractional anisotropy，FA)為DTI最常用的參數，它能反映水分子擴散的各向異性程度或水分子擴散過程的方向特異性，FA值大小主要受纖維束髓鞘的完整性、纖維束走行致密性及軸索的影響[8]。本研究通過對DTI掃描數據的分析來揭示早期PD患者大腦白質纖維的損害情況，并分析大腦白質損害與UPDRS-Ⅲ評分的相關性，旨在探討DTI對PD患者的診斷價值。

表1 兩組FA值有差異腦區的部位、范圍及與UPDRS-Ⅲ評分的相關系數

材料與方法

1.研究對象

將2015年5月-2016年5月在中國醫科大學附屬第一醫院神經內科帕金森病專科門診就診的18例早期帕金森病患者納入本研究。其中男6例、女12例；年齡47～80歲，平均(63.7±3.82)歲；平均病程(4.1±3.1)年。診斷標準參照2008年英國腦庫帕金森病臨床診斷標準，排除標準：①糖尿病、高血壓、高血脂或者有神經或精神疾病者；②存在不可摘取的頭部金屬異物或假牙等影響圖像質量者；③頭顱常規MRI檢查發現梗塞灶或其它器質性病變者；④伴有癡呆不能配合檢查的患者。Hoehn-Yahr分級：1.0級6例，1.5級2例，2.0級10例。18例患者全部為右利手，其中3例左側肢體先發病，15例右側肢體先發病；UPDRS-Ⅲ評分為(18.5±7.1)分。主要臨床表現：肢體震顫和/或運動遲緩12例，步態不穩伴肌肉僵直8例，語調改變伴注意力下降3例，伴隨抑郁1例，近期記憶力下降6例，睡眠障礙2例。采用簡易智力狀況檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)對所有患者的認知功能進行篩查。同期選取22例性別(P=0.919)、年齡(P=0.108)與患者組相匹配的健康志愿者作為對照組。本研究獲本院倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

2.圖像采集

使用Siemens Magntom Verio 3.0T磁共振掃描儀和正交32通道相控陣頭線圈。DTI采用平面回波成像序列，掃描參數：TR 10300 ms，TE 95 ms，層厚2.0 mm，層間距0，層數63，視野256 mm×256 mm，采集矩陣128×128，激勵次數1，b值取0、1000 s/mm2，擴散方向64個，掃描時間11 min 42 s。

使用MRI studio(https://www.mristudio.org)軟件進行圖像后處理。在胼胝體體部、雙側的前后放射冠、額葉、頂葉及顳葉內FA值降低的區域選取感興趣區(ROI)，ROI大小盡量保持一致，面積為30～50 mm2，每個部位測量三次取平均值(圖1)。ROI的選取均由2位影像科醫師(從事腦功能成像研究)共同確定。

3.數據處理

使用MRIcron軟件轉換圖片為NIFTI格式。①預處理：運用FSL軟件(www.fmrib.ox.ac.uk/fsl)對圖像進行渦流矯正和去除頭皮后生成FA圖。②圖像配準：采用非線性配準工具FNIRT，將FA圖與標準的蒙特利爾神經學研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)-152空間位置進行配準。③用所有校對后的FA圖制作出平均FA模板并生成平均 FA纖維骨架圖(圖1)，FA閾值設為0.2(可包括所有白質部分，并排除其它組織和腦灰質)。④將上述所有標準化的 FA圖投射到平均FA纖維束骨架圖上，進行統計分析。⑤標準化后的FA骨架通過Randomise工具對兩組數據進行兩獨立樣本t檢驗，對統計結果采用 FWE(family-wise error)進行比較；采用TFCE(threshold-free cluster enhancement)方法進行多重比較的校正，以校正后P<0.05 的區域為有差異統計學意義的部位，用偽彩色進行顯示[9]。

4.統計分析

使用SPSS 22.0軟件對FA值與UPDRS-Ⅲ評分進行相關性檢驗。對18例帕金森病患者先發病側大腦(15例右側肢體起病的右側大腦及3例左側肢體起病的左側大腦)，與其對側大腦的前后放射冠、額葉、頂葉及顳葉ROI的FA值進行正態性檢驗，雙側額葉、頂葉及顳葉的FA值符合正態分布，即進行配對t檢驗，而雙側前后放射冠的FA值不符合正態分布，則采用非參數Wilcoxon符號等級檢驗，比較上述部位先發病側與對側FA值的差異。

結 果

PD患者全腦分析結果顯示(表1)：與對照組比較，多個腦白質區域FA值明顯降低，以雙側額頂部、胼胝體及雙側前后放射冠區最為明顯(圖2)；雙側上縱束、扣帶回FA值減低，左側內囊及左側顳葉單側白質區域FA值減低；雙側額枕葉下部白質纖維、雙側外囊、穹隆柱及體部白質區域FA值減低的差異有統計學意義(P<0.05)。

相關性分析結果顯示：FA值明顯降低腦區的FA值與UPDRS-Ⅲ評分呈負相關，相關系數見表1，這些腦區包括雙側前放射冠(圖3)、雙側后放射冠、胼胝體體部、雙側額葉(圖4)及右側頂葉。

圖1 FA纖維骨架圖，各部位ROI選取的示意圖。a) 雙側半卵圓中心； b) 雙側頂葉白質； c)雙側額葉白質； d) 雙側顳葉白質； e)胼胝體體部。

圖2 FA圖顯示雙側額頂葉、左側顳葉和雙側前、后放射冠白質的FA值下降(紅色區域)。

先發病側大腦與對側大腦的FA值及比較結果見表2。雙側后放射冠、頂葉及顳葉FA值的差異有統計學意義(P<0.05)，雙側前放射冠及額葉FA值的差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 雙側大腦ROI區FA值有統計差異的腦區

討 論

PD患者執行能力障礙及認知障礙與腦白質廣泛損傷有關，尤其是額葉、頂葉、胼胝體、皮質下-皮質環路及海馬等部位，DWI顯示這些部位的擴散系數發生變化[10]。本研究分析得出早期PD患者的腦白質損害不僅僅見于胼胝體、上縱束等較大的白質纖維束，而且雙側放射冠、額枕葉及頂葉等部位的腦白質的FA值亦廣泛減低。本研究結果與Nigro等[11]使用NBS(network-based statistic)分析發現早期PD相關的退行性改變與廣泛的腦白質纖維損害有關的結論一致。腦白質纖維具有連接各部位腦灰質、信號傳遞及協調腦區之間的運作等功能，Hattori等[12]研究發現，腦白質損傷導致皮層之間斷連，使PD患者表現出認知障礙和其它癥狀；PD患者白質纖維結構的改變先于認知障礙的出現及其它功能的改變，腦白質改變早于灰質萎縮。以上文獻報道說明了帕金森病腦白質纖維廣泛損害導致患者認知障礙及其它癥狀的產生，這也與本研究中帕金森病患者多伴有語調改變、注意力下降、抑郁、記憶力下降以及睡眠障礙等臨床表現相吻合。

Wang等[13]研究發現，PD患者接近大腦皮質的腦白質纖維與運動控制相關的區域受到影響(如輔助運動區)，并指出帕金森病患者的癥狀產生與控制運動的相關神經通路的廣泛損傷有密切關系。有研究結果顯示，早期腦白質FA值減低程度與UPDRS-Ⅲ評分降低呈負相關[14]。上述研究結果與本研究結果(雙側前后放射冠、胼胝體體部、雙側額葉及右側頂葉腦白質FA值明顯減低，并與UPDRS-Ⅲ評分呈負相關)基本一致。胼胝體FA值越低胼胝體損害越嚴重，則相應的運動癥狀及非運動癥狀越明顯。Lee等[15]研究發現，運動遲緩的程度與額葉、枕葉、頂葉及顳葉FA的值呈負相關關系，并且可見上縱束FA值明顯減低。上縱束連接額葉、頂葉及顳葉的大腦皮質，上縱束的損傷會導致相應皮質的連接障礙，導致患者出現多種多樣的運動癥狀，如運動遲緩等。Gu等[16]對姿勢不穩和步態困難的PD患者進行研究，同樣發現上縱束FA值明顯減低，也間接驗證了以上研究結果的合理性。以上研究結論皆表明帕金森病患者運動癥狀的產生及發展與腦白質纖維的損傷程度有密切關系。

圖3 相關性分析圖，右側前放射冠的FA值與UPDRS-Ⅲ評分具有負相關關系。 圖4 相關性分析圖，右側額葉白質的FA值與UPDRS-Ⅲ評分具有負相關關系。

本研究結果顯示，PD患者先發病側同側大腦與對側大腦的后放射冠、頂葉及顳葉白質的FA值有明顯差異，而發病側前放射冠及額葉白質與對側FA值的無顯著差異，提示腦白質損傷可能存在一定的先后順序。然而，可以導致兩側大腦FA值差異的因素較多，比如患者左右利手的影響，但本研究所納入的PD患者均為右利手，此類影響或許可以減小或消除。關于早期PD患者發病同側與對側大腦的相關研究目前并未見相關報道，PD患者早期白質損傷是否存在先后順序以及按照怎樣的順序進行目前并未明確，尚需在以后的研究中進一步探究。

在以往帕金森病的擴散張量成像研究中多采用手動勾畫的方法來選擇局部感興趣區進行測量和分析，這種方法可能在一定程度上受到主觀因素的影響[17]。本研究使用TBSS技術對全腦所有白質纖維進行統計分析，從而彌補了傳統手動方法的局限性及主觀誤差。但本研究具有一定的局限性：研究所涉及的受試者樣本量較小，且未能根據臨床癥狀等進行分組比較，后續研究中需增加樣本量做更深入的相關研究。

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DiffusiontensorimagingofwhitematterinjuryinearlystageofParkinson'sdisease

ZHANG Ya,CHEN Bo-yu, SHANG Xiu-li, et al.

Department of Radiology,the First Affiliated Hospital of Chinese Medical University,Shengyang 110001,China

Objective:To observe the change of brain white matter structure and the correlation with motor symptoms in PD,and to evaluate the differences of the fractional anisotropy (FA) within white brain matter between patients with PD and normal control (NC) using TBSS.MethodsDTI data of 18 PD and 22 NC were compared by hypothesis-free whole-brain analysis algorithm (TBSS) focusing on global white matter microstructural deterioration.The areas with reduced FA values were selected and the relevance of FA values in these areas with the scores assessed by the unified Parkinson's disease rating scale (UPDRS-Ⅲ) was analyzed,and the difference of white matter FA values between the first onset and the contralateral side was compared.ResultsCompared with NC group,the FA values in the PD group significantly decreased in the white mater,including frontal and parietal region,corona radiate,corpus callosum and cingulated gyrus (P<0.05);and there was an negative correlation between the FA values and UPDRS-Ⅲ scores.There was statistically significant difference in white matter FA value of corona radiate,lateral parietal lobe and tempral lobe between the involved side and the contralateral side (P<0.05).ConclusionIn the early stage of PD,there are already microstructual deteriorations of white mater.The brain white matter damage is closely related to PD patients motor symptoms,and PD early cerebral white matter damage may exist a certain order.

Parkinson disease； Diffusion tensor imaging； Tract-based spatial statistics analysis； Fractional anisotropy

110001 沈陽，中國醫科大學附屬第一醫院放射科(張亞、陳博宇、范國光)，神經內科(商秀麗)

張亞(1990-)，女，河北邯鄲人，住院醫師，碩士研究生，主要從事神經影像診斷工作。

范國光，E-mail：fanguog@sina.com

R445.2； R742

A

1000-0313(2017)12-1248-04

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.12.009

2017-03-02

2017-06-10)