西格列汀聯合二甲雙胍對2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的療效觀察

孟 瓊， 黃 昊， 傅曉東

1.上海市第三康復醫院內科，上海 200436 2.復旦大學附屬華山醫院中西醫結合科，上海 200040

西格列汀聯合二甲雙胍對2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的療效觀察

孟 瓊1， 黃 昊1， 傅曉東2

1.上海市第三康復醫院內科，上海 200436 2.復旦大學附屬華山醫院中西醫結合科，上海 200040

目的探討西格列汀與格列吡嗪治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的療效，分析2種藥物對患者血糖及肝功能的影響。方法選取2015年6月至2017年4月上海市第三康復醫院收治的112例2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者，采用數字表法隨機分為西格列汀組和格列吡嗪組，各56例。西格列汀組患者給予二甲雙胍聯合西格列汀治療，格列吡嗪組患者給予二甲雙胍聯合格列吡嗪治療。對比兩組患者的脂肪肝療效，并比較兩組患者治療前后的血糖、肝功能、血脂及胰島素抵抗指數(HOMA-IR)等指標。結果西格列汀組患者的總有效率為94.6%(53/56)，高于格列吡嗪組(75.0%，42/56；P<0.05)。兩組患者的血糖、血脂指標較治療前均顯著改善，但兩組間差異無統計學意義；兩組患者的肝功能(AST、ALT、GGT)及HOMA-IR較治療前顯著改善，西格列汀組改善程度顯著優于格列吡嗪組，差異有統計學意義(P<0.05)。西格列汀組總體不良反應發生率為19.6%(11/56)，格列吡嗪組總體不良反應發生率為17.9%(10/56)，兩組差異無統計學意義。結論西格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝能夠提高脂肪肝的治療效果，與格列吡嗪相比能夠更有效地改善患者的肝功能及HOMA-IR，值得臨床推廣。

2型糖尿病；非酒精性脂肪肝；西格列汀；格列吡嗪

隨著社會環境和飲食習慣的改變，營養過剩所致的肥胖人數逐漸增多，脂肪肝的患病率也隨之上升。脂肪肝可能導致肝臟功能異常，促進肝纖維化發展，如果不及時控制甚至會進展為肝硬化及肝癌。非酒精性脂肪肝(NAFLD)對其他代謝性疾病的影響也逐漸引起臨床重視。有研究[1]顯示，胰島素抵抗可能是導致NAFLD發生的一個重要因素；Ohki等[2]的研究也證實，2型糖尿病患者并發NAFLD的概率高于其他人群。西格列汀與格列吡嗪均有治療胰島素抵抗及NAFLD的作用，但兩種藥物的療效對比目前尚存在爭議[3-4]。本研究就西格列汀與格列吡嗪對2型糖尿病合并NAFLD患者血糖及肝功能的影響進行對比觀察，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月至2017年4月上海市第三康復醫院收治的112例2型糖尿病合并NAFLD患者，采用數字表法隨機分為西格列汀組和格列吡嗪組，每組56例。西格列汀組中，男性33例，女性23例；年齡36～65歲，平均(52.4±7.9)歲；體質指數(BMI)平均(26.4±3.1) kg/m2。格列吡嗪組中，男性34例，女性22例；年齡35～64歲，平均(52.1±7.5)歲；BMI平均(26.7±3.2) kg/m2。兩組患者年齡、性別、BMI差異無統計學意義。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)符合2型糖尿病診斷標準及NAFLD診斷標準；(2)年齡≥18歲；(3)本次治療前未應用保肝藥物；(4)血清轉氨酶不超過3倍正常上限(AST<111 U/L，ALT<120 U/L，GGT<150 U/L)。排除標準：(1)1型糖尿病、妊娠糖尿病患者；(2)病毒性肝炎、自身免疫性肝炎患者；(3)每周乙醇攝入量>40 g者；(4)合并其他代謝性疾病及糖尿病急性并發癥患者；(5)有西格列汀、格列吡嗪及二甲雙胍的使用禁忌證；(6)血清轉氨酶超過3倍正常上限(AST≥111 U/L，ALT≥120 U/L，GGT≥150 U/L)并持續2周以上。本研究獲得醫院倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 兩組患者均采用綜合治療，在醫護人員指導下進行飲食、運動，二甲雙胍(上海信誼天平藥業有限公司，國藥準字：H31020246)服用2周(0.5 g/次，3次/d)。西格列汀組患者在基礎治療上給予西格列汀(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字：J20120057)，0.1 g/(次·d)，口服；格列吡嗪組患者在基礎治療上給予格列吡嗪(上海新黃河制藥有限公司，國藥準字：H10930211)，5 mg/次，3次/d，口服。治療期間如血糖控制不佳[空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白(HbA1c)≥7%]可適當增加二甲雙胍劑量，兩組患者均連續治療12周。

1.4 評價方法 對比兩組患者的脂肪肝療效，并對比兩組患者治療前后的血糖、肝功能、血脂及胰島素抵抗指數(HOMA-IR)等指標。脂肪肝療效判定參照指南[5]，顯效：治療后患者肝功能(AST、ALT、GGT)水平恢復正常，B超檢查顯示脂肪肝治愈；有效：治療后AST、ALT、GGT水平較治療前改善50%以上，B超檢查顯示肝回聲改善超過1個等級；無效：未能達到以上2種標準或加重。總有效率=顯效率+有效率。

1.5 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件進行數據分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。檢驗水準(α)為0.05。

2 結 果

2.1 兩組脂肪肝療效比較 西格列汀組患者脂肪肝治療的總有效率為94.6%(53/56)，格列吡嗪組患者脂肪肝治療的總有效率為75.0%(42/56)；西格列汀組療效顯著高于格列吡嗪組(P<0.05，表1)。

表1 兩組患者臨床療效的比較 N=56, n(%)

*P<0.05與格列吡嗪組相比

2.2 兩組血糖、血脂、肝功能等指標比較 兩組患者的血糖、血脂指標較治療前均顯著改善，但兩組間差異無統計學意義；兩組患者的AST、ALT、GGT及HOMA-IR較治療前顯著改善，西格列汀組改善程度優于格列吡嗪組，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組患者的血糖、血脂、肝功能等指標的比較 n=56，

*P<0.05與治療前相比；△P<0.05與格列吡嗪組治療后相比

2.3 兩組安全性比較 兩組患者治療期間均未發生嚴重不良反應。西格列汀組9例患者表現輕度惡心嘔吐、腹脹等胃腸道反應，2例一過性低熱，總體不良反應發生率為19.6%；格列吡嗪組患者發生7例惡心嘔吐，2例皮疹，1例輕度低血糖，總體不良反應發生率17.9%。兩組間差異無統計學意義。

3 討 論

流行病學調查[6]顯示，近年來2型糖尿病合并NAFLD的患者逐漸增多。研究[7]表明，肥胖與胰島素抵抗對2型糖尿病合并NAFLD有重要影響，使肝臟游離脂肪酸應用率下降，過氧化反應增強是導致脂肪沉積的主要原因，導致脂肪肝的發生。胰島素抵抗時內臟組織動員脂肪酸明顯多于皮下脂肪，因此脂肪酸會從門靜脈進入肝臟，而代謝異常時脂肪酸不能及時排出，在肝細胞內過多堆積引發脂肪肝。此外，高胰島素血癥會加速糖代謝，這會加速脂肪酸的合成，脂肪酸的毒性會影響肝細胞線粒體功能，最終導致肝細胞的凋亡[8]。因此，胰島素抵抗的調節也是治療脂肪肝的一個重要環節。

西格列汀與格列吡嗪都是治療2型糖尿病合并NAFLD的常用藥物。2種藥物都能夠調節胰島細胞功能，改善體質量，但在作用途徑上有所差異。西格列汀屬于二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑，能夠通過減少硬酯酰輔酶A去飽和酶1(SCD-1)的表達，從而減輕肝臟脂肪堆積。SCD-1是三酰甘油(TG)合成的關鍵酶，有動物實驗[9]表明，敲除SCD-1基因的小鼠不會發生脂肪肝。西格列汀還能促進脂肪酸在線粒體內進行氧化，同時增加內質網及過氧化物酶體對脂肪酸的氧化作用，從而改善肝臟脂肪酸堆積。格列吡嗪則主要通過促進胰島素分泌和合成來實現血糖調控。有研究[10]表明，格列吡嗪能夠通過刺激胰島素分泌來實現胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)調控，不但能減輕胰島素抵抗，還可減輕體質量，逆轉脂肪肝病變。Williams等[11]的研究顯示，GLP-1能夠調節肝細胞的信號轉導通路，可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通路來抑制脂肪酸的合成。動物實驗[12]表明，格列吡嗪能夠下調脂肪肝大鼠促纖維因子和炎癥因子表達，從而改善脂肪肝大鼠的胰島素抵抗，減少脂肪在肝臟的沉積，逆轉肝臟纖維化進程。

本研究結果顯示，兩組患者的AST、ALT、GGT及HOMA-IR改善差異有統計學意義(P<0.05)，說明西格列汀組患者的肝功能得到了更好的改善，從而更有效地解除了脂肪肝癥狀，或因脂肪肝癥狀的解除而更好地改善了肝功能；西格列汀組患者的脂肪肝總有效率高于格列吡嗪組(P<0.05)，說明西格列汀能夠更有效地改善患者的脂肪肝進程，提高療效。西格列汀與格列吡嗪雖然都能夠通過調節體內代謝紊亂、解除糖毒性來改善肝臟病理進程，但前者能夠更好地逆轉肝臟病變，與機體自調機制相輔相成，最終形成良性循環。

本研究，兩組患者不良反應均輕微，且總體發生率相當。需要指出的是，西格列汀組未出現低血糖現象，格列吡嗪組患者則有1例低血糖現象出現。雖然兩組不良反應差異無統計學意義，但本次樣本量較小，結果可能有偏倚，因此尚需進一步對比觀察。此外，二甲雙胍本身就有改善胰島素抵抗的作用，能降糖調脂，西格列汀或格列吡嗪與二甲雙胍聯合應用可能起到了協同增效的作用。

綜上所述，西格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病合并NAFLD能夠提高脂肪肝的治療效果，較格列吡嗪能夠更有效地改善患者的肝臟功能及HOMA-IR，值得在臨床上推廣和應用。

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Curative effects of sitagliptin combined with metformin on type 2 diabetic patients complicated with nonalcoholic fatty liver disease

MENG Qiong1, HUANG Hao1, FU Xiao-dong2

1. Department of Internal Medicine, the Third Rehabilitation Hospital in Shanghai, Shanghai 200436, China 2. Department of Integrated TCM and Western Medicine, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China

Objective： To compare the curative effects of sitagliptin and glipizide on patients of type 2 diabetes mellitus complicated with nonalcoholic fatty liver disease, and to analyze their effects on blood glucose and liver function.MethodsA total of 112 patients of type 2 diabetes mellitus complicated with nonalcoholic fatty liver in the Third Rehabilitation Hospital in Shanghai from June 2015 to April 2017 were randomized into sitagliptin group (n=56) treated with metformin combined with sitagliptin and glipizide group (n=56) treated with metformin combined with glipizide. The efficacy on fatty liver was compared between two groups, the blood glucose, liver function, blood lipid and insulin resistance index (HOMA-IR) were compared between two groups before and after treatment.ResultsThe total effective rate was 94.6% (53/56) in sitagliptin group, significantly higher than that in glipizide group (75.0%, 42/56,P<0.05). The blood glucose and blood lipid were significantly improved after treatment in both group, with no significantly difference between two groups . The liver function indexes (AST, ALT, GGT) and HOMA-IR were all significantly improved after treatment in both groups, being significantly better in sitagliptin group compared with those in glipizide group (P<0.05). The overall adverse reaction rate was 19.6% (11/56) in sitagliptin group and 17.9% (10/56) in glipizide group, with no statistical difference.ConclusionsSitagliptin combined with metformin can improve the therapeutic effect on fatty liver in patients of type 2 diabetes complicated with nonalcoholic fatty liver. Compared with glipizide, sitagliptin can more effectively improve the liver function and HOMA-IR, worthy to be popularized.

type 2 diabetes; nonalcoholic fatty liver disease; sitagliptin; glipizide

2017-08-22接受日期2017-11-24

孟 瓊，主治醫師. E-mail: 13701928697@163.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170713

R 587.1

A

[本文編輯] 葉 婷