子宮內膜厚度與新鮮IVF-ET術后異位妊娠相關性研究

潘榮，劉曉娟，于玲，王濤，師娟子

(西北婦女兒童醫院生殖中心，西安 710003)

IVF-ET的發展為無數的不孕癥家庭帶來希望和幸福，然而異位妊娠作為IVF-ET最常見并發癥之一，仍然威脅著妊娠女性的生命健康。自然妊娠女性的異位妊娠發生率約為1%～2%，而IVF-ET的不孕癥患者異位妊娠的發病率約為2%～8.6%[1-3]，較自然妊娠明顯升高。IVF-ET的異位妊娠患者和自然妊娠的異位妊娠患者有相同的高危因素，如輸卵管損傷、子宮內膜異位癥等。與此同時，IVF-ET患者的移植胚胎數目以及是否新鮮周期移植等因素也和異位妊娠相關[4]。但IVF-ET術后異位妊娠發病率增加的原因仍處于探索當中，Rombauts等[5]研究提示HCG日的子宮內膜厚度(ECT)與IVF-ET術后異位妊娠的發病率相關，國內目前關于這方面的相關性研究仍然鮮見。本文基于本中心數據庫資源，旨在比較鮮胚移植周期的宮內妊娠患者及異位妊娠患者的HCG日子宮內膜厚度差異，了解子宮內膜厚度對異位妊娠的影響。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2014年1月至2016年12月在我院生殖中心行鮮胚移植的患者。

入組標準：鮮胚移植后獲得臨床妊娠的患者周期。

排除標準：1)移植胚胎數目大于2個的周期；2)非取卵后第3日及第5日的移植周期。

本研究納入5 248位患者，共5 565個周期，其中宮內妊娠組為5 489個周期，異位妊娠組為76個周期。

二、輔助生殖診療回顧

1.促排卵方案及內膜厚度測量：符合IVF助孕條件的患者，進行常規的促排卵治療，方案包括：激動劑方案(超長方案、常規長方案及超短方案)、拮抗劑方案、其他方案(自然周期及微刺激方案等)。子宮內膜厚度測量：HCG日用二維腔內B超(Voluson E8)測量距子宮底10 mm處子宮內膜厚度并記錄。

2.取卵及受精：卵泡達到常規取卵標準后，注射HCG(麗珠集團)5 000～10 000 U，36 h后行經陰道B超引導下取卵。受精方式為常規IVF受精或ICSI授精。

3.黃體支持：取卵后當日即開始給予黃體酮(浙江仙琚)60 mg/d肌肉注射，取卵后第3日進行胚胎移植，取卵后第5日進行囊胚移植。

4.移植方法：采用COOK-5000型(COOK，澳大利亞)移植管，腹部B超引導下移植，距宮底20 mm處，勻速推注胚胎。移植時隨胚胎進入宮腔的液體量控制在20 μl以下，移植后平臥30 min。

5.妊娠判斷：移植后14 d測血HCG值，大于25 U/L者在移植26～28 d后，B超見孕囊確診為臨床妊娠。B超提示孕囊不在正常宮腔內判定為異位妊娠。

三、分組標準及研究內容

將獲得臨床妊娠的患者分為宮內妊娠組與異位妊娠組，分別比較兩組年齡、BMI及不孕因素等一般情況的差異；同時比較兩組患者在治療周期中的獲卵數、促排卵方案、受精方式、囊胚移植率、單囊胚(胚胎)移植率及HCG日子宮內膜厚度等方面的差異。本文參照文獻報道[5-6]將HCG日子宮內膜分為<9 mm組、9～12 mm組、>12 mm組，分析子宮內膜厚度與異位妊娠發病率的影響，并對受精方式、輸卵管因素、胚胎移植數目等對異位妊娠的影響進行多因素分析。

四、統計學分析

采用SPSS 24.0統計學軟件進行數據處理。計量資料比較用t檢驗和秩和檢驗，計數資料采用χ2檢驗，并采用Logistic回歸方法進行多因素進行分析；P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、兩組患者的一般資料

本研究納入5 248位患者，共5 565個周期，其中宮內妊娠組為5 489個周期，異位妊娠組為76個周期。患者年齡區間為20～49歲，平均年齡為(29.92±4.07)歲；不孕年限1～7年；不孕因素包括：輸卵管因素、子宮內膜異位癥、男方因素和不明原因不孕等。

兩組患者在年齡、治療周期數、體重指數(BMI)、前次分娩史及不孕因素構成中的差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。

二、兩組患者促排卵周期內情況比較

統計結果顯示：兩組在HCG日E2水平、獲卵數、促排卵方案、是否ICSI受精、是否移植囊胚及是否單胚胎移植等方面均無統計學差異(P>0.05)；ECT<9 mm的周期在異位妊娠組占23.68%，在宮內妊娠組占9.05%，組間有統計學差異(P<0.05)；ECT為9～12 mm的周期在異位妊娠組占52.63%，在宮內妊娠組占50.15%，組間無統計學差異(P>0.05)；ECT>12 mm的周期在異位妊娠組占23.68%，在宮內妊娠組占40.80%，組間有統計學差異(P<0.05)(表2)。

表1 兩組患者一般資料比較[(-±s)，n(%)]

表2 兩組患者促排卵周期內情況比較[(-±s)，n(%)]

注：與異位妊娠組比較，*P<0.05，#P<0.01

三、Logistic多因素分析

多因素統計分析表明，與子宮內膜<9 mm組相比，子宮內膜9～12 mm組及子宮內膜>12 mm組的異位妊娠風險明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)；ICSI受精周期的患者發生異位妊娠的風險比IVF受精周期高，差異有統計學意義(P<0.05)；不孕因素中包含輸卵管因素的移植周期異位妊娠的發生風險約是無輸卵管因素的移植周期的2倍(表3)。

討 論

本文通過對鮮胚移植后5 489例宮內妊娠周期和76例異位妊娠周期的分析，發現子宮內膜厚度≥9 mm時，異位妊娠的發生風險明顯降低，這與Rombauts等[5]的報道相一致。Rombauts等[6]還發現，與子宮內膜<9 mm的IVF-ET患者相比，子宮內膜厚度9～12 mm[OR2.02，95%CI(1.12，3.65)]和子宮內膜>12 mm[OR3.74，95%CI(1.90，7.34)]的患者前置胎盤的發生風險增加。結合這兩種現象，Rombauts等[5-6]推測這可能與子宮內膜增厚時子宮內膜的FC方向(Fundus to Cervix waves，宮底至宮頸波)蠕動波增加有關。

表3 異位妊娠的Logistic 多因素分析

子宮內膜蠕動波是子宮內膜下肌層的運動引起的子宮內膜波狀運動。Ijland等[7]提出子宮內膜蠕動波分為：R波(Random waves，散在波)、CF波(Cervix to Fundus waves，宮頸至宮底波)、FC波、OP波(Opposing waves，對沖波)及N波(No waves，無活動波)，同時還發現不同類型蠕動波在月經周期的不同時期發生率不同，例如CF波主要出現在中卵泡期，晚卵泡期和黃體早期，而FC波主要出現在中卵泡期和晚卵泡期。不合適的子宮內膜蠕動波對妊娠產生不利影響，甚至導致異位妊娠等的發生。Zhu等[8]應用胚胎類似物模擬IVF-ET術并觀察了在子宮內膜蠕動波動的作用下胚胎的移動，共有110名受試者進行此研究，96名受試者的胚胎類似物在觀察時間內停留在宮腔內，有16例受試者的胚胎類似物在子宮內膜蠕動波的作用下被排出正常宮腔，當中有11例受試者的胚胎類似物進入輸卵管或者子宮角部。Lesny等[9]將14名受試者隨機分為順利胚胎移植和困難胚胎移植后進行胚胎類似物的移植，結果發現困難胚胎移植改變了患者的子宮內膜蠕動波的類型及方向進而導致了胚胎位置的改變(4例移動到宮頸，2例移動到輸卵管)。這兩個試驗有力地說明了子宮內膜蠕動波對種植前胚胎的移動有至關重要的作用，并且直接影響著妊娠結局。Zhu等[10]在另一研究中發現在輔助生殖(ART)助孕的患者中，未孕患者的子宮內膜蠕動波頻率明顯高于妊娠組，而且異位妊娠患者的子宮內膜蠕動波的頻率高于宮內妊娠組[(2.21±1.20)vs.(1.73±0.65)波/分]，但兩組之間無統計學差異。以上都是Rombauts等[5-6]假說的有力支持，但就目前來說，研究者主要關注子宮內膜蠕動波的頻率對妊娠的影響，未直接涉及蠕動波的方向對妊娠的影響。一些抑制子宮內膜蠕動波的藥物應用于ART助孕患者后獲得了良好的妊娠結局，但是目前仍然缺乏抑制子宮內膜蠕動波的藥物應用后對異位妊娠影響的研究[11]。

不孕因素中的輸卵管因素是異位妊娠的高危因素[12-13]，本文的數據也進一步證實了這個結論。Clayton等[1]對全美國1999年1月至2001年12月之間行ART助孕后獲得臨床妊娠的94 700周期進行分析后發現有輸卵管因素的不孕癥患者異位妊娠的發生風險是單純男方因素的不孕癥患者的2倍。雖然進行ART助孕的患者的胚胎都是被人工放置于宮腔內，但是由于胚胎自身的漂移及子宮內膜蠕動波的作用使胚胎進入輸卵管，但當輸卵管受損時，輸卵管上纖毛的擺動異常或者其他功能異常，使得進入輸卵管的胚胎無法被及時送遣回宮腔，從而增加了胚胎在輸卵管中著床的機會。

本文數據提示ICSI周期異位妊娠率高于IVF周期，這一結果與先前文獻報道的IVF-ET的異位妊娠率高于ICSI-ET[14-16]不相符合。一般來說IVF周期的不孕因素以女方因素為主，而ICSI周期的不孕因素以男方因素為主，而不孕因素以男方為主時包含異位妊娠高危因素的比例較低，因此大多數研究發現ICSI周期的患者發生異位妊娠的風險較低。本文未對ICSI周期患者不孕因素的進一步分層，有可能是不孕因素的變化或者其它更為重要的異位妊娠的高危因素影響了這一結果。

本文通過回顧性隊列研究的方法，發現子宮內膜厚度≥9 mm時，異位妊娠的發生風險明顯降低，這可能與文獻報道的子宮內膜≥9 mm時子宮內膜FC方向蠕動波增加有關。

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