血管病相關性眼肌麻痹病因的研究進展

李然，景筠

眼肌麻痹是神經內科、眼科及神經眼科的常見癥狀和體征，與血管病相關性眼肌麻痹按照病變部位可分為核上型、核型、核間型和周圍神經型眼肌麻痹[1-2]。本文對各種血管病相關眼肌麻痹的臨床特點和研究進展進行綜述。

1 核上性眼肌麻痹

核上性眼肌麻痹又稱為中樞性眼肌麻痹。大腦皮層水平同向運動中樞受累可導致側向凝視麻痹，表現為無復視、雙眼同時受累、癱瘓眼肌反射性運動保存等3個特點，多見于腦出血、腦梗死和癲癇患者[3]。眼球垂直同向運動的皮質下中樞損害可導致垂直凝視麻痹，以帕里諾綜合征（Parinaud syndrome）相對常見。帕里諾綜合征由中腦頂蓋前區病變引起，表現為上視不能、退縮性眼震、瞳孔散大、輻輳痙攣等，玩偶頭動作可陽性，常見于卒中、腦水腫、室管膜瘤、松果體囊腫或腫瘤、脫髓鞘病、腦炎及顱腦外傷等[4]。

2 核間性眼肌麻痹

核間性眼肌麻痹是腦橋旁正中網狀結構（paramedian pontine reticular formation，PPRF）與其聯系纖維內側縱束（medial longitudinal fasciculus，MLF）病變所致，可分為前核間性眼肌麻痹、后核間性眼肌麻痹和一個半綜合征[5]。前核間性眼肌麻痹是PPRF至動眼神經內直肌核的MLF上行纖維受損，表現為患者眼球不能內收，對側眼球外展時可見水平性眼震。后核間性眼肌麻痹是PPRF至外展神經核的MLF下行纖維受損，表現為患者眼球不能外展，對側眼球可以內收。一個半綜合征是一側腦橋被蓋部旁PPRF和對側交叉過來支配同側動眼神經核的MLF受損所致，表現為患者眼球既不能內收，也不能外展，對側眼球不能內收，對側眼外展時可見水平性眼震[6]。核間性眼肌麻痹病因包括腦血管病、脫髓鞘病、感染、外傷、腫瘤、Arnold-Chiari畸形、橄欖體腦橋小腦萎縮等[7]。

腦橋背側中央部由許多小動脈供應，如基底動脈旁正中支、短旋支、長旋支，供應此處的小動脈閉塞可產生單側內側縱束綜合征。一項關于核間性眼肌麻痹的大樣本病例研究顯示，38%的核間性眼肌麻痹由腦梗死所致，87%為單側受累，而核間性眼肌麻痹可以是腦干梗死的唯一或主要癥狀[8-9]。此外，還有關于基底動脈尖動脈瘤導致前核間性眼肌麻痹的報道，可能與動脈瘤膨脹導致內側縱束受壓有關[10]。

3 核性眼肌麻痹

核性眼肌麻痹病因以腦干梗死、多發性硬化、腫瘤等多見。有報道顯示，腦干梗死以核性動眼神經麻痹最常見（56.3%）[11]。支配眼球運動的神經核主要由基底動脈的深穿支供血，任何一條供應血管的血栓形成或栓子阻塞，都會累及相應的神經核，而動眼神經的核團分布相對彌散，故微小栓子可以僅影響動眼神經的一個亞核，表現不全動眼神經麻痹[12]。腦干不同部位病變可產生不同綜合征，如延髓背外側綜合征（Wallenberg syndrome）、腦橋腹外側綜合征（Millard-Gubler syndrome）、腦橋被蓋下部綜合征、大腦腳綜合征（Weber syndrome）、紅核綜合征（Benedik t syndrome）等。

4 周圍型眼肌麻痹

周圍性眼肌麻痹稱為核下性眼肌麻痹，是眼球運動神經損害所致。周圍型眼肌麻痹原因眾多而復雜，血管病相關性周圍型眼肌麻痹常見于如下疾病。

4.1 糖尿病性眼肌麻痹 糖尿病性眼肌麻痹的發病率約為0.32%～0.5%[13-16]。其多見于年齡較大、糖尿病病史較長的患者，也有研究認為其與糖尿病病程及其嚴重程度無關[16-17]。糖尿病性眼肌麻痹多累及動眼神經[15，18]，但個別研究顯示外展神經受累最常見[13]。

糖尿病性眼肌麻痹的病因考慮為與糖尿病特有的微血管病變導致神經缺血缺氧以致變性，從而使該神經所支配的肌肉功能障礙所致。高血糖使正常糖酵解途徑受阻，同時干擾肌醇磷脂代謝，影響細胞和酶的功能，導致毛細血管周細胞變性死亡，內皮細胞增生，基底膜增厚，毛細血管閉塞[19]。糖尿病性眼肌麻痹臨床表現多為急性起病，上瞼下垂及復視，可伴有眼眶周圍疼痛，局部疼痛發生率可以高達62%，其發生機制可能是由于三叉神經眼支在動眼神經和外展神經有少量分布[18]。瞳孔受累程度較輕，多數瞳孔改變在0.5～1.0 mm之間，這是因為糖尿病性眼肌麻痹主要累及動眼神經的中央部分，支配瞳孔的動眼神經副交感纖維行走于動眼神經上方周邊部，故缺血對其造成的影響較輕。該病可在幾周內恢復，可反復發作[20]。

4.2 動脈瘤 累及動眼神經的動脈瘤以中顱底動脈瘤最多見，好發于后交通動脈起始部，眶內段和管內段眼動脈動脈瘤也會導致眼肌麻痹[21]。后交通動脈硬化也會壓迫動眼神經導致完全性動眼神經麻痹[22]。動脈瘤累及動眼神經多表現為突然起病，單側完全性動眼神經麻痹，可伴有同側頭痛，特別是內眥部位疼痛。絕大多數頸內動脈-后交通動脈瘤是向外，后或向下生長，支配瞳孔的動眼神經副交感纖維位于動眼神經背內側淺層，易受侵犯。如果單側動眼神經麻痹突然發生、反復發作，伴內眥部疼痛，且早期就出現瞳孔散大，應高度懷疑顱內動脈瘤[23]。值得注意的是，磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）、計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）、數字減影血管造影（digital subraction angiography，DSA）陰性者不能完全排除動脈瘤可能，因動脈瘤破裂、瘤體縮小、閉塞也可致MRA、DSA陰性。目前關于動脈瘤的手術治療策略還無統一定論，有研究采用結扎方法治療巨大頸內動脈動脈瘤取得了不錯效果，高達87.1%患者眼肌麻痹癥狀改善[24]。

4.3 頸內動脈海綿竇瘺 頸內動脈海綿竇瘺（carotid-cavernous fistulas，CCFs）按照病因分為外傷性和自發性CCFs[25]。外傷性CCFs是最常見的類型，約占75%，多見于青年人；自發性CCFs多見于老年女性患者[26-27]。自發性CCFs多與破裂的動脈瘤、動脈粥樣硬化、糖尿病及某些遺傳性疾病有關[28]。臨床表現為眼肌麻痹、突眼、結膜水腫、眼壓增高，前額聽診可聞及雜音。對疑似CCFs需首先進行非侵入性檢查，如計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振血管成像（magnetic resonance imaging，MRI）、CTA或MRA，但非侵入性檢查正常不能除外CCFs；對高度懷疑CCFs或影像檢查與CCFs的表現一致，則行DSA檢查，DSA是診斷CCFs的金標準[25]。CCFs的一線治療方案為血管內介入治療[29]。顱神經麻痹通常在治療后數周恢復[30-31]。

4.4 垂體卒中 垂體卒中是一種以頭痛、視力喪失伴蝶鞍內出血或缺血改變的臨床綜合征，多發生于垂體腫瘤，以垂體腺瘤出血最常見，而垂體梗死或壞死較少見[32]。眼肌麻痹在垂體腫瘤患者中的發病率為1.6%～17%，臨床表現為頭痛、眼肌麻痹、視力下降、惡心、嘔吐等，其中最常見的癥狀為頭痛[33-36]。眼肌麻痹最常累及動眼神經，其次是外展神經，極少累及滑車神經[37-38]。垂體出血與梗死病程不同，垂體出血癥狀持續時間短，但容易出現意識喪失，且視力受損嚴重[39]。垂體卒中最常用的檢查方法是顱腦MRI，敏感性可達88%～90%[40]。治療方法主要為經蝶骨減壓手術，可較快改善癥狀[41]。

4.5 海綿竇血栓形成 海綿竇血栓形成是一種少見的致死性疾病，病因包括感染性因素和非感染性因素，以感染性因素最常見。感染性海綿竇血栓形成常由面部、眼眶、鼻竇、耳部、牙齒、皮膚等部位感染導致，其中鼻竇炎是感染性海綿竇血栓形成最常見的原因[42-44]。研究顯示，感染性海綿竇血栓形成最常見的致病菌為金黃色葡萄球菌，可占到70%左右，此外，鏈球菌、梅毒、獲得性免疫缺陷綜合征、真菌也是致病原因[42-45]。該病急性起病，臨床表現主要為發熱、頭痛、眼肌麻痹、突眼、結膜水腫、視盤水腫，一般發病初期病變在一側，但數日后可擴展到對側[44]。海綿竇血栓形成治療主要是抗感染治療，同時手術去除感染灶。

4.6 眼肌麻痹性偏頭痛 國際頭痛協會將眼肌麻痹性偏頭痛定義為發作性偏頭痛樣頭痛，伴一條或多條眼球運動神經麻痹，除了受累神經MRI異常改變外，顱內未見明顯病灶，往往兒童期或嬰兒期起病，也可在成年期首次發病[46]。通常認為，動眼神經受累最常見，約占55%，外展神經受累不常見，滑車神經受累罕見，但也有研究顯示，56.5%的患者以外展神經受累起病[47-50]。眼肌麻痹性偏頭痛早期瞳孔多不受累，后期瞳孔對光反射及調節反射可受累[46]。關于眼肌麻痹性偏頭痛的發病機制目前還不清楚，病毒感染、眼球運動神經脫髓鞘都曾被認為是導致偏頭痛的發病機制[51-52]。還有研究認為，頸動脈及基底動脈管壁腫脹，壓迫供應顱神經的小血管，導致缺血進而引起發病[53]。另外，炎性過程影響混雜于支配眼球運動神經中的三叉神經感覺纖維，也被認為可能觸發偏頭痛發作[54]。但有觀點認為，偏頭痛發作時血管痙攣導致可逆性血-神經屏障功能障礙是其發病的機制[55]。眼肌麻痹性偏頭痛是一種自限性疾病，可自發緩解，但也可采用糖皮質激素治療，能較快緩解癥狀[56]。

綜上所述，對于擬診為血管病相關性眼肌麻痹的患者，應仔細詢問病史，認真查體，恰當應用影像學檢查，以免誤診、延誤治療。

[1] MILLER N R，NEWMAN N J，BIOUSSE V，et al.精編臨床神經眼科學[M]. 北京：科學出版社，2009：418.

[2] 王維治. 神經內科主治醫生1001問[M]. 5版，北京：中國協和醫科大學出版社，2017：66-75.

[3] 王維治. 神經病學[M]. 2版，北京：人民衛生出版社，2013：617.

[4] BUCKLEY E G，HOLGADO S. Surgical treatment of upgaze palsy in Parinaud's syndromec[J]. J AAPOS，2004，8（3）：249-253.

[5] VIRGO J D，PLANT G T. Internuclear ophthalmoplegia[J]. Pract Neurol，2017，17（2）：149-153.

[6] 吳江，賈建平. 神經病學[M]. 3版，北京：人民衛生出版社，2015：9-10.

[7] BOLANOS I，LOZANO D，CANTU C. Internuclear ophthalmoplegia：causes and long term follow up in 65 patients[J]. Acta Neurol Scand，2004，110（3）：161-165.

[8] KEANE J R. Internuclear ophthalmoplegia：unusual causes in 114 of 410 patients[J]. Arch Neurol，2005，62（5）：714-717.

[9] KIM J S. Internuclear ophthalmoplegia as an isolated or predominant symptom of brainstem infarction[J].Neurology，2004，62（9）：1491-1496.

[10] KHAN S A，BROOKS M，CROMPTON D E. Large basilar tip aneurysm causing anterior internuclear ophthalmoplegia[J]. Pract Neurol，2015，15（3）：230.

[11] 孟超，江漢秋，張曉君，等. 以眼肌麻痹為主要表現的腦干梗死臨床特點[J]. 中國卒中雜志，2011，6（7）：514-518.

[12] TH?MKE F，GUTMANN L，STOETER P，et al. Cerebrovascular brainstem diseases with isolated cranial nerve palsies[J]. Cerebrovasc Dis，2002，13（3）：147-155.

[13] AI KAHTANI ES，KHANDEKAR R，AIRUBEAAN K，et al. Assessment of the prevalence and risk factors of ophthalmoplegia among diabetic patients in a large national diabetes registry cohort[J/OL]. BMC Ophthalmol，2016，16：118. https：//doi.org/10.1186/s12886-016-0272-7/.

[14] GRECO D，GAMBINA F，PISCIOTTA M，et al.Clinical characteristics and associated comorbidities in diabetic patients with cranial nerve palsies[J]. J Endocrinol Invest，2012，35（2）：146-149.

[15] GRECO D，GAMBINA F，MAGGIO F.Ophthalmoplegia in diabetes mellitus：a retrospective study[J]. Acta Diabetol. 2009，46（1）：23-26.

[16] WATANABE K，HAGURA R，AKANUMA Y，et al. Characteristics of cranial nerve palsies in diabetic patients[J]. Diabetes Res Clin Pract，1990，10（1）：19-27.

[17] 夏群，關航，崔寶華，等. 131例老年人復視臨床分析[J].中華眼科雜志，1996，32（3）：212-215.

[18] WILKER S C，RUCKER J C，NEWMAN N J，et al.Pain in ischaemic ocular motor cranial nerve palsies[J].Br J Ophthalmol，2009，93（12）：1657-1659.

[19] 林呈飛，韋征，李波. 36例糖尿病性眼肌麻痹臨床分析[J]. 浙江臨床醫學，2004，6（6）：468-469.

[20] FUJIOKA T，SEGAWA F，OGAWA K，et al.Ischemic and hemorrhagic brain stem lesions mimicking diabetic ophthalmoplegia[J]. Clin Neurol Neurosurg，1995，97（2）：167-171.

[21] DELLA PEPA G M，SABATINO G，LA ROCCA G，et al. Intraorbital and intracanalicular ophthalmic artery aneurysms. Literature review and report of a case[J]. Br J Neurosurg，2014，28（6）：787-790.

[22] JO Y S，KIM S K，KIM D H，et al. Complete Oculomotor Nerve Palsy Caused by Direct Compression of the Posterior Cerebral Artery[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2015，24（7）：e189-e190.

[23] BIOUSSE V，NEWMAN N J. Aneurysms and subarachnoid hemorrhage[J]. Neurosurg Clin North Am，1999，10（4）：631-651.

[24] MATANO F，MURAI Y，MIZUNARI T，et al.Recovery of Visual and Ophthalmologic Symptoms After Treating Large or Giant Internal Carotid Artery Aneurysm by High-Flow Bypass with Cervical Ligation[J/OL]. World Neurosurg，2017，98：182-188.https：//doi.org/10.1016/j.wneu.2016.10.082.

[25] ELLIS J A，GOLDSTEIN H，CONNOLLY E S，et al. Carotid-cavernous fi stulas[J]. Neurosurg Focus，2012，32（5）：E9.

[26] YOO K，KRISHT A F. Etiology and classi fi cation of cavernous carotid fi stulas，Eisenberg MB，Al-Mefty O（eds）：The Cavernous Sinus：a Comprehensive Text[M]. Philadelphia：Lippincott Williams & Wilkins，2000：191-200.

[27] DE KEIZER R. Carotid-cavernous and orbital arteriovenous fi stulas：ocular features，diagnostic and hemodynamic considerations in relation to visual impairment and morbidity[J]. Orbit，2003，22（2）：121-142.

[28] AMORIM E，JANKOWITZ B T，JOVIN T G，et al.Recovery from ophthalmoplegia and proptosis after repair of bilateral carotid-cavernous sinus fi stulas[J].JAMA Neurol，2013，70（12）：1584-1585.

[29] HENDERSON A D，MILLER N R. Carotidcavernous fi stula：current concepts in aetiology，investigation，and management[J]. Eye（Lond），2017，11. https：//doi.org/10.1038/eye.2017.240.

[30] MARQUES M C，CALDAS J G，NALLI D R，et al. Follow-up of endovascular treatment of direct carotid-cavernous fi stulas[J]. Neuroradiology，2010，52（12）：1127-1133.

[31] WANG W，LI Y D，LI M H，et al. Endovascular treatment of post-traumatic direct carotid-cavernous fi stulas：a single-center experience[J]. J Clin Neurosci，2011，18（1）：24-28.

[32] FREEMAN W D，MARAMATTOM B，CZERVIONKE L，et al. Pituitary apoplexy[J].Neurocrit Care，2005，3（2）：174-176.

[33] MILAZZO S，TOUSSAINT P，PROUST F，et al.Ophthalmologic aspects of pituitary apoplexy[J]. Eur J Ophthalmol，1996，6（1）：69-73.

[34] BOELLIS A，DI NAPOLI A，ROMANO A，et al.Pituitary apoplexy：an update on clinical and imaging features[J]. Insights Imaging，2014，5（6）：753-762.

[35] GREENBERG M S. Handbook of Neurosurgery[M].6th ed. New York：Thieme Medical Publishers，2006：438-439.

[36] ERD?L ?，SA?LAM H. Endocrine Dysfunctions in Patients with Inherited Metabolic Diseases[J]. J Clin Res Pediatr Endocrinol，2016 8（3）：330-333.

[37] WOO H J，HWANG J H，HWANG S K，et al.Clinical outcome of cranial neuropathy in patients with pituitary apoplexy[J]. J Korean Neurosurg Soc，2010，48（3）：213-218.

[38] KIM S H，LEE K C，KIM S H. Cranial nerve palsies accompanying pituitary tumour[J]. J Clin Neurosci，2007，14（12）：1158-1162.

[39] SEMPLE P L，JANE J A，LOPES M B，et al.Pituitary apoplexy：Correlation between magnetic resonance imaging and histopathological results[J]. J Neurosurg，2008，108（5）：909-915.

[40] SIVARAJU L，HEGDE V S，KIRAN N A，et al. Pituitary apoplexy presenting as a peripheral rim enhancing parasellar mass lesion with dural enhancement along the tentorium[J]. Neuroradiol J，2017，30（6）：561-567.

[41] PYRGELIS E S，MAVRIDIS I，MELIOU M.Presenting Symptoms of Pituitary Apoplexy[J]. J Neurol Surg A Cent Eur Neurosurg，2018，79（1）：52-59.

[42] DESA V，GREEN R. Cavernous sinus thrombosis：current therapy[J]. J Oral Maxillofac Surg，2012，70（9）：2085-2091.

[43] FRANK G S，SMITH J M，DAVIES B W，et al.Ophthalmic manifestations and outcomes after cavernous sinus thrombosis in children[J]. J AAPOS，2015，19（4）：358-362.

[44] COLBERT S，CAMERON M，WILLIAMS J.Septic thrombosis of the cavernous sinus and dental infection[J]. Br J Oral Maxillofac Surg，2011，49（6）：e25-26.

[45] LEO Q J，BOLGER D T. Septic cavernous sinus thrombosis due to Campylobacter rectus infection[J/OL]. BMJ Case Rep，2014. https：//doi.org/10.1136/bcr-2013-203351.

[46] LANE R，DAVIES P. Ophthalmoplegic migraine：the case for reclassi fi cation[J]. Cephalalgia，2010，30（6）：655-661.

[47] WANG Y，WANG X H，TIAN M M，et al.Ophthalmoplegia starting with a headache circumscribed in a line-shaped area：a subtype of ophthalmoplegic migraine?[J/OL]. J Headache Pain，2014，15：19. https：//doi.org/10.1186/1129-2377-15-19.

[48] GIRAUD P，VALADE D，LANTERI-MINET M，et al. Is migraine with cranial nerve palsy an ophthalmoplegic migraine?[J]. J Headache Pain，2007，8（2）：119-122.

[49] VAN DER DUSSEN D H，BLOEM B R，LIAUW L，et al. Ophthalmoplegic migraine：migrainous or in fl ammatory?[J]. Cephalalgia，2004，24（4）：312-315.

[50] LAL V，SAHOTA P，SINGH P，et al.Ophthalmoplegia with migraine in adults：Is it ophthalmoplegic migraine?[J]. Headache，2009，49（6）：838-850.

[51] MARK A S，CASSELMAN J，BROWN D，et al.Ophthalmoplegic migraine：Reversible enhancement and thickening of the cisternal segment of the oculomotor nerve on contrast-enhanced MR images[J]. AJNR Am J Neuroradiol，1998，19（10）：1887-1891.

[52] CARLOW T J. Oculomotor ophthalmoplegic migraine：is it really migraine[J]. J Neuroophthalmol，2002，22（3）：215-221.

[53] DUBEY R，CHAKRABARTY B，SAINI L，et al.Bilateral ophthalmoplegia in a child with migraine[J].Brain Dev，2016，38（5）：525-528.

[54] LALL V. Ophthalmoplegic migraine：Past，present and future[J]. Neurology India，2010，58（1）：15.

[55] MIGLIO L，FERACO P，TANI G，et al. Computed tomography and magnetic resonance imaging fi ndings in ophthalmoplegic migraine[J]. Pediatric Neurology，2010，42（6）：434-436.

[56] HUNG C H，CHANG K H，CHU C C，et al. Painful ophthalmoplegia with normal cranial imaging[J/OL]. BMC Neurol，2014，14：7. https：//doi.org/10.1186/1471-2377-14-7.