缺血性卒中的早期治療：跨越時間窗時代已到來了嗎？

資文杰，劉新峰

2017年11月，《新英格蘭醫學雜志》發表了來自Tudor G. Jovin和Raul G. Nogueira領銜的應用彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）或計算機斷層掃描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）評估臨床半暗帶分診覺醒卒中及遲發型卒中患者應用Trevo裝置行取栓治療（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）臨床試驗研究結果：發病6～24 h且臨床功能缺損與梗死體積不匹配的急性前循環大血管閉塞患者，血管內治療聯合標準藥物治療的90 d良好預后優于單純標準藥物治療[1]。DAWN研究結果的出爐在卒中領域引發廣泛熱議，臨床醫生歡欣鼓舞，也疑惑重重，血管內治療的時間窗是否會重新定義？時間是否不再是判斷進行血管內治療的唯一標準？是否有其他判斷進行血管內治療的方法？本文將從以下方面來進行回答。

1 時間窗概念的提出和變化

1.1 時間窗一直在變化 2014年12月-2015年4月，荷蘭血管內治療急性缺血性卒中的多中心隨機臨床試驗（Multicenter Randomized CLinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）[2]、前循環近端閉塞小核心梗死灶血管內治療試驗（Endovascular treatment for Small Core and Anterior circulation Proximal occlusion with Emphasis on minimizing CT to recanalization times，ESCAPE）[3]、應用動脈內治療延長急性缺血性卒中溶栓時間（EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTENDIA）[4]、Solitaire支架取栓治療急性缺血性卒中試驗（SolitaireTMwith the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke，SWIFT-PRIME）[5]、對8 h內前循環卒中應用Solitaire取栓vs最佳藥物治療實現血管內再通比較（Endovascular Revascularization With Solitaire Device Versus Best Medical Therapy in Anterior Circulation Stroke Within 8 Hours，REVASCAT）等研究結果相繼發表[6]：對于發病6 h以內的急性前循環大血管閉塞，血管內介入治療有效性優于標準藥物治療。2016年靜脈溶栓后聯合機械取栓vs單純靜脈溶栓治療急性缺血性卒中的比較試驗（Mechanical Thrombectomy after Intravenous Alteplase versus Alteplase Alone after Stroke，THRACE）也繼續證實了這一點[7]。在這場被譽為“卒中治療的革命”之后，世界各國卒中管理指南推薦發病6 h為血管內治療的時間窗（Ⅰ類推薦，A類證據）[8-9]。6 h的治療時間窗應運而生。隨后，一篇對MR CLEAN的數據分析研究顯示，發病后6.3 h內進行血管開通，結果依然有統計學意義[10]。多個血管內治療卒中試驗中的再灌注有效性評估（Highly Effective Reperfusion evaluated in Multiple Endovascular Stroke trials，HERMES)研究發現，發病7.3 h內進行血管內治療可以獲益[11]。DAWN研究表明，即使發病在24 h內，也有可能獲得良好預后。從6 h，到7.3 h，再到24 h，血管內治療的時間窗不斷拓寬，人們不禁想問一句：How long is too long？

1.2 時間窗擴大，結果仍可觀 DAWN研究中，血管內治療組患者的發病時間中位數是12.2 h，血管再通率84%，癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）6%，90 d良好功能預后[改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分0～2分]49%，90 d死亡率19%。在此之前，MR CLEAN等五大研究的Meta分析發現，血管內治療患者發病時間中位數為195.5 min，血管再通率71%，sICH 4.4%，90 d mRS評分0～2分比例46%，死亡率15.3%[12]。在有效性和安全性方面，DAWN研究同上述時間窗在6 h內的臨床試驗相似，特別是在良好功能預后方面，DAWN甚至還略高。

真實世界的情況如何呢？北美急性缺血性卒中取栓多中心回顧性研究（North American SOLITAIRE Stent-Retriever Acute Stroke，NASA)[13]，樣本量354例，發病-腹股溝穿刺時間（onset-to-treatment time，OTT）363.4 min，血管再通率72.5%，sICH 9.9%，90 d mRS評分0～2分比例42%，90 d死亡率30.2%。國內多中心回顧性研究急性前循環缺血性卒中登記研究（Acute Anterior Circulation Ischemic Stroke Registry，ACTUAL）納入698例急性前循環大血管閉塞病例[14]，OTT 271.5 min，血管再通率83%，sICH 15.5%，90 d mRS評分0～2分比例43.6%，90 d死亡率25.4%。DAWN各項結果普遍優于這兩個觀察性研究。

可以看出，雖然DAWN研究的治療時間窗擴大了，但是依然有49%的患者可以通過血管內治療獲益。OTT延長了，但結果卻絲毫不落下風，這似乎顛覆了人們既往的認知，時間的作用意義難道消失不見？

2 時間窗的作用，黎明還是黃昏？

2.1 單純時間窗作用的弱化 時間窗的設定代表超出這段范圍，治療就會變得無效。DAWN研究打破了時間窗的限制，讓人們重新審視時間窗的作用。作為影響結果一個獨立變量，時間對預后的獨立作用可能并沒有想象中那么強大。Raul G. Nogueira[15]認為，時間只是影響卒中臨床結局的眾多因素中的一個，時間與獨立功能預后的聯系并不確定。磁共振彌散加權成像評估卒中演變研究2（Diffusion Weighted Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution Study-2，DEFUSE 2）納入發病12 h且灌注彌散成像目標不匹配的病例，并未發現時間和臨床結局之間的聯系[16]。Reza Hakimelahi[17]發現，在卒中發病后30 h內，梗死體積與時間并不相關。

既往一些回顧性研究也顯示，即使發病時間超過6 h，血管內治療的安全性有效性也是可接受的。Jung Simon[18]報道了128例發病超過6 h卒中患者，OTT為413（362～1440）min，血管開通率64.8%，sICH發生率3.7%，90 d mRS評分0～2分比例35.2%，90 d死亡率26.2%。一項多中心回顧性研究納入237例發病超過8 h的前循環閉塞的病例，OTT為（15±11.2）h，血管開通率73.84%，顱內出血8.86%，90 d mRS評分0～2分比例45%，90 d死亡率21.5%[19]。DAWN研究中，每2.8人進行血管內治療，則有1人可以達到90 d良好獨立功能預后。很顯然，時間并沒有起到決定性的作用，有其他因素在強烈影響著結果。

2.2 組織窗作用的強化 DAWN的成功在于選擇了發病超過6 h但仍存在半暗帶的患者。一般情況下，時間窗范圍外，半暗帶基本上不會存活，但個體差異的存在，使得在一些人群中，卒中后可挽救的腦組織可存在很長時間[16，20]。影響半暗帶存活的因素很多，包括個體間不同的代謝環境、缺血預處理程度、全身血壓和血糖等等，都可以影響卒中后梗死核心體積的進展，進而影響臨床結果[17，21]。側支循環對卒中缺血性損傷從可逆到不可逆的進展過程起重要作用，當大血管出現急性閉塞時，側支循環可以提供替代的血液供應路徑，影響梗死核心體積和半暗帶的大小[17，22-24]。有研究認為，是側支循環而非時間對梗死核心體積大小有預測作用[22]。

時間窗的概念不應過于簡單化，不能單純以時間節點作為判斷是否進行血管內治療的依據。Werner Hacke[25]點評DAWN研究時提到，可以用“組織窗”（tissue window）代替通常所認為的6 h“時間窗”，他認為，用組織窗篩查適合血管內治療的病例，選擇作用同時間窗一樣可行。使用組織窗判斷是否存在存活腦組織，相比單純的時間窗更直接，也更精確。

值得注意的是，這并不意味著時間的作用被否定。毫無疑問，“時間就是大腦”，必須爭分奪秒，盡可能縮短OTT時間，這對于降低并發癥、改善預后極其重要。

3 啟示

DAWN研究帶給我們的啟示在于，當遇到大血管閉塞患者，綜合性的評估，包括時間、側支循環及其他因素應當共同綜合考慮去決定患者是否需要行血管內治療。血管內介入治療研究Ⅲ（Interventional Management Study Ⅲ，IMS Ⅲ）[6]、血管內治療急性缺血性卒中（Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke，SYNTHESIS Expansion）和影像篩選聯合血管內治療缺血性卒中（A Trial of Imaging Selection and Endovascular Treatment for Ischemic Stroke，MR RESCUE）的研究失敗[27-28]，在于沒有對患者進行選擇。MR CLEAN等試驗選擇了前循環大血管閉塞且梗死核心體積小的病例，DAWN研究選擇發病時間較長但臨床表現和影像不匹配的病例，都取得了成功。因此，發現存在可挽救腦組織的患者是十分關鍵的，對通過組織窗挑選適合治療的患者，應當鼓勵積極進行血管內治療。

4 展望

從1995年美國國立神經病學與卒中研究所重組組織型纖溶酶原激活劑卒中研究（National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study，NINDS）到2008年歐洲協作性急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study Ⅲ，ECASS-Ⅲ）[29-30]，卒中靜脈溶栓的時間窗艱難地從3 h拓寬到4.5 h，前后耗費13年。血管內治療從2013年IMS Ⅲ等三大試驗失敗，到2015年初MR CLEAN等五大臨床試驗的集中爆發，再到2017年底DAWN研究出爐，發展之快令人驚訝。此外，DEFUSE 3前瞻性試驗對發病6～16 h的前循環大血管閉塞患者血管內治療的研究，其結果不久后亦會公布，應該也是令人期待的[31]。

DAWN研究為這個寒冷的冬天帶來了溫暖，也給人無盡遐想，讓醫學研究者對未來充滿希望。DAWN研究解決了6～24 h間的問題，24 h之后的血管再通結果如何？卒中發病幾個月后是否也有半暗帶存活？血管內治療是否會打破時間的限制？一切聽起來似乎并不是天方夜譚，讓醫學研究者拭目以待。

參考文獻

[1]NOGUEIRA R G，JADHAV A P，HAUSSEN D C，et al. Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct[J]. N Engl J Med，2017，378（1）：11-21.

[2]BERKHEMER O A，FRANSEN P S，BEUMER D，et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372（1）：11-20.

[3]GOYAL M，DEMCHUK A M，MENON B K，et al. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372（11）：1019-1030.

[4]CAMPBELL B C，MITCHELL P J，KLEINIG T J，et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection[J]. N Engl J Med，2015，372（11）：1009-1018.

[5]SAVER J L，GOYAL M，BONAFE A，et al. Stentretriever thrombectomy after intravenous t-PA vs.t-PA alone in stroke[J]. N Engl J Med，2015，372（24）：2285-2295.

[6]JOVIN T G，CHAMORRO A，COBO E，et al.Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372（24）：2296-2306.

[7]BRACARD S，DUCROCQ X，MAS J L，et al.Mechanical thrombectomy after intravenous alteplase versus alteplase alone after stroke（THRACE）：a randomised controlled trial[J]. Lancet Neurol，2016，15（11）：1138-1147.

[8]FIEHLER J，COGNARD C，GALLITELLI M，et al. European Recommendations on Organisation of Interventional Care in Acute Stroke（EROICAS）[J].Int J Stroke，2016，11（6）：701-716.

[9]POWERS W J，DERDEYN C P，BILLER J，et al.2015 American Heart Association/American Stroke Association Focused Update of the 2013 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke Regarding Endovascular Treatment：A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2015，46（10）：3020-3035.

[10]FRANSEN P S，BERKHEMER O A，LINGSMA H F，et al. Time to Reperfusion and Treatment Effect for Acute Ischemic Stroke：A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Neurol，2016，73（2）：190-196.

[11]SAVER J L，GOYAL M，VAN DER LUGT A，et al.Time to Treatment With Endovascular Thrombectomy and Outcomes From Ischemic Stroke：A Metaanalysis[J]. JAMA，2016，316（12）：1279-1288.

[12]GOYAL M，MENON B K，VAN ZWAM W H，et al. Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic stroke：a meta-analysis of individual patient data from five randomised trials[J]. Lancet，2016，387（10 029）：1723-1731.

[13]ZAIDAT O O，CASTONGUAY A C，GUPTA R，et al. North American Solitaire Stent Retriever Acute Stroke registry：post-marketing revascularization and clinical outcome results[J]. J Neurointerv Surg，2014，6（8）：584-588.

[14]ZI W，WANG H，YANG D，et al. Clinical Effectiveness and Safety Outcomes of Endovascular Treatment for Acute Anterior Circulation Ischemic Stroke in China[J]. Cerebrovasc Dis，2017，44（5-6）：248-258.

[15]NOGUEIRA R G，SMITH W S，SUNG G，et al. Effect of time to reperfusion on clinical outcome of anterior circulation strokes treated with thrombectomy：pooled analysis of the MERCI and Multi MERCI trials[J]. Stroke，2011，42（11）：3144-3149.

[16]LANSBERG M G，CEREDA C W，MLYNASH M，et al. Response to endovascular reperfusion is not time-dependent in patients with salvageable tissue[J].Neurology，2015，85（8）：708-714.

[17]HAKIMELAHI R，VACHHA B A，COPEN W A，et al. Time and diffusion lesion size in major anterior circulation ischemic strokes[J]. Stroke，2014，45（10）：2936-2941.

[18]JUNG S，GRALLA J，FISCHER U，et al. Safety of endovascular treatment beyond the 6-h time window in 205 patients[J]. Eur J Neurol，2013，20（6）：865-871.

[19]JOVIN T G，LIEBESKIND D S，GUPTA R，et al. Imaging-based endovascular therapy for acute ischemic stroke due to proximal intracranial anterior circulation occlusion treated beyond 8 hours from time last seen well：retrospective multicenter analysis of 237 consecutive patients[J]. Stroke，2011，42（8）：2206-2211.

[20]LANSBERG M G，STRAKA M，KEMP S，et al.MRI profile and response to endovascular reperfusion after stroke（DEFUSE 2）：a prospective cohort study[J]. Lancet Neurol，2012，11（10）：860-867.

[21]MARTINI S R，KENT T A. Hyperglycemia in acute ischemic stroke：a vascular perspective[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2007，27（3）：435-451.

[22]CHENG-CHING E，FRONTERA J A，MAN S，et al. Degree of Collaterals and Not Time Is the Determining Factor of Core Infarct Volume within 6 Hours of Stroke Onset[J]. AJNR Am J Neuroradiol，2015，36（7）：1272-1276.

[23]BANG O Y，SAVER J L，KIM S J，et al. Collateral flow predicts response to endovascular therapy for acute ischemic stroke[J]. Stroke，2011，42（3）：693-699.

[24]BANG O Y，SAVER J L，BUCK B H，et al. Impact of collateral flow on tissue fate in acute ischaemic stroke[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79（6）：625-629.

[25]HACKE W. A new DAWN for imaging-based selection in the treatment of acute stroke[J]. N Engl J Med，2018，378（1）：81-83.

[26]BRODERICK J P，PALESCH Y Y，DEMCHUK A M，et al. Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke[J]. N Engl J Med，2013，368（10）：893-903.

[27]CICCONE A，VALVASSORI L，SYNTHESIS Expansion Investigators. Endovascular treatment for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2013，368（10）：904-913.

[28]KIDWELL C S，JAHAN R，GORNBEIN J，et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2013，368（10）：914-923.

[29]MARLER J R，TILLEY B C，LU M，et al. Early stroke treatment associated with better outcome：the NINDS rt-PA stroke study[J]. Neurology，2000，55（11）：1649-1655.

[30]HACKE W，KASTE M，BLUHMKI E，et al.Thrombolysis with alteplase 3 to 4. 5 hours after acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2008，359（13）：1317-1329.

[31]ALBERS G W，LANSBERG M G，KEMP S，et al. A multicenter randomized controlled trial of endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke（DEFUSE 3）[J]. Int J Stroke，2017，12（8）：896-905.